Биологический антагонизм. Микробы против микробов / Хабр
«Выживает сильнейший», «жизнь – это борьба», «выживать – значит, бороться» — это первое или одно из первых правил природы, которое мы слышим со школьной скамьи. И действительно, наблюдая за окружающим нас миром лично или через голубые экраны мы день за днем отмечаем бесконечное противостояние: животных между собой за еду или партнера, растений за место под солнцем, животных и растений за право съесть или быть съеденным, живых организмов с болезнями, непогодой, неживой природой и человеком. Но, глубже погружаясь в изучение мира, мы понимаем, что борьба – далеко не единственный и не ведущий механизм в природе, хотя и входящий в пятерку важнейших.
Однако есть случаи, когда противостояние выходит на первый план. У животных поздних таксономических групп на исход столкновения сильное влияние оказывают возраст и пол животного, его «бэкграунд» (прошлое, детский возраст, опыт, перенесенные лишения и болезни), в конце концов, климатические условия и подручные средства.
Скажете, какие могут быть подручные средства у тигра? Ландшафт и наличие деревьев тоже считается. Но у микробов нет подручных средств. Их противостояние носит почти что чистый характер – организм против организма, колония клонов против колонии клонов. Сюжет, достойный блокбастера космических масштабов. Об этом и пойдет речь сегодня.
ВНИМАНИЕ! Далее будет много картинок-фотографий плесени и бактерий. Если вы страдаете мисофобией или трихофобией или подобной фобией – то лучше не смотрите. Или смотрите, ведь свои страхи на самом деле полезно перебороть. В общем я Вас предупредила. =)
Итак, все взаимодействия любых микроорганизмов можно условно разделить на три типа:
Нейтральные или симбиотический нейтрализм, когда ни один из микробов не оказывает значительного влияния на другого. Хотя правильнее называть их «условно нейтральные», так как накопление продуктов жизнедеятельности одного организма рано или поздно станут причиной гибели или изменения другого.
Симбиоз (обычно комменсализм) – один из организмов так или иначе использует вторичные метаболиты (ака продукты жизнедеятельности) другого или химически преобразованный им субстрат.
Антагонизм – самый широкий спектр взаимодействий микробов начиная от гиперпаразитической активности (т.е. один организм буквально питается другим) и заканчивая выделением в среду антибиотиков. Да, именно так однажды открыли пенициллин – наблюдая за тем, как плесень убивала другую плесень.
Дальше нам понадобится раскрыть несколько терминов.
Вторичные метаболитыВещества, производимые организмом, но не обладающие первостепенной важностью, их состав и количество находится в прямой зависимости от условий жизни и качества питания организма. Обычно они образуются как побочный продукт, и, в зависимости от состава и назначения, могут как накапливаться в клетках, так и выбрасываться в среду. Например, гемоглобин в крови человека – первичный метаболит, а соли в составе слез и пота – вторичные
Антагонизм (греч.
Antagonisma – спор, борьба) в микробиологииЭто тип взаимоотношений микроорганизмов, при котором один штамм полностью подавляет или, замедляет рост другого. Антагонистические взаимоотношения между бактериями наблюдал еще Л. Пастер. Впоследствие И.И. Мечников предложил использовать антагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислыми бактериями.
При этом антагонизм наблюдается не только у родственных видов микроорганизмов, но и у таксономически далеких групп – родов, семейств и царств. Так, наиболее заметно антагонизм проявляется между разными видами бактерий и грибов. В условиях совместного роста (т.е. оказавшись в одной, более-менее естественной для обоих организмов среды) антагонизм может проявляться в двух основных формах:
Антагонизм или гиперпаразитизм – прямое или опосредованное подавление соперника путем выделения в среду биологически-активных веществ, таких как ферменты, токсины, антибиотики.
Как это работает?
В общих чертах, весь механизм можно описать так. На пустой район приходят два бандформирования. Численность их примерно равна, и ряды постоянно пополняются рекрутами из числа местных. Обоим хочется забрать себе лакомый клочок земли с кормушкой в виде завода и ларьков, и какое-то время они просто сосуществуют, не пересекаясь между собой. Но вот в один прекрасный момент обе группы захватили под свой контроль большую часть района, и не осталось жителей, не причастных ни к одной из группировок. Наступает время разборок по-пацански.
И вот тут в дело вступает арсенал в притараненных бандами загашниках. Кто-то взял с собой копья-арматурины, кто-то – банку с кислотой, кто-то начнет городить баррикады, а кто-то – рыть окопы и ползти по канализации. Найдутся даже упыри, которые вцепятся в шею своему противнику, или кинут гранаты с химической отравой. Все это бесовство будет продолжаться до тех пор, пока одна из сторон не погибнет, полностью перебитая другой, или пока завод не встанет (вследствие окончания питательных веществ в среде).
Если переводить на язык микробиологии, то копья – это трихоцисты, длинные «иглы», часто содержащие в себе токсины, соли или ферменты. Это также могут быть сброшенные органы движения – реснички или жгутики. Клетка с силой выстреливает ими в окружающее пространство, буквально превращая потенциального врага в ежа. Таким оружием пользуются инфузории, например.
Трихоцисты инфузории туфельки (фиксированный микропрепарат). Фото наглядно показывает, как ферменты колоний Bacillus subtilis активно лизируют плесневый гриб, буквально растворяя его. Источник https://biofirst.3dn.ru/photo/4-0-3-3Кислота – литические (растворяющие) ферменты, которые микроорганизмы обычно используют для добычи питательных веществ. Универсальное оружие, так или иначе используемое большинством микробов. Гранаты – летучие споры, способные залететь на чужую территорию и там прорасти, либо на участке, где враг еще слаб, либо прямо поверх него.
Излюбленный прием всевозможных плесневых грибов, особенно аспергиллов и пенициллов
«Залетные» грибы: споры часто заносятся с током воздуха в момент приоткрытия крышки чашки Петри. Иногда они попадают и под закрытую крышку. А иногда неопытные студенты неосторожно берут чашки… Источник: фото автора– ох уж этот бич неопытных студентов-микробиологов, проникающий в малейшие щели и портящий чашки Петри с опытами.
Да еще и живучий – плохо простерилизованная среда часто является причиной их распространения в лаборатории.Баррикады – мицелиальные валики, которые создают грибы, отгораживаясь от врага, вооруженного литическими ферментами. Порой эти крепости из гиф достигают такого размера, что видны невооруженным глазом.
Для тестирования микробного антагонизма используют разные методы. Метод наложения петли характерен тем, что чашка Петри с агаризованной питательной средой засевается «газоном» — равномерно распределенным вредным организмом. Поверх «газона» специальным инструментом (микробиологической петлей) наносят тестируемый образец антагониста. На фотографии видно, что тестовый образец настолько неприятен грибу Fusarium solani, что тот образует валики – тглубоко уходящие в агар, чтобы не пропустить врага на свою территорию.
Источник: фото автора.Упырями, как нетрудно догадаться, можно назвать тех самых гиперпаразитов, которые просто обрастают и сжирают своего врага, наплевав на все его вооружение. В этом им помогают либо прочная оболочка (как у грибов), либо высокая скорость роста (стрептомицеты).
Streptomyces felleus обрастает и лизирует гифы гриба Fusarium sporotrichioides. Источник: фото автора.Надо сказать, что войны невидимого фронта были замечены людьми еще задолго до того, как был изобретен микроскоп и открыты сами микробы. Именно антагонизм приводит к тому, что продукты сбраживания (сыр, квас, кефир, вино, квашенные овощи) дольше не поддаются порче. Антагонизм же и делает молочные продукты полезными – молочные бактерии разных видов являются антагонистами кишечной палочке и гнилостным грибкам.
Trichoderma asperellum (тонкие гифы) срастается с F. sporotrichioides (толстые гифы с гранулами), чтобы закусить им. Со стороны кажется будто какие-то красные нити монстра пытаются выбраться из чашечки петри.
Источник: фото автора.Тот же пеницилл использовали еще древние Египтяне. С помощью антагонизма также осуществляют биологическую деконтаминацию – т.е. очистку от вредных веществ и микробов различных продуктов, водоемов со сточными водами и даже почву. Его используют в биофильтрах для аквариумов и бассейнов, он стал основой био- и медпрепаратов. Антагонизм применяют и в сельском хозяйстве, и на дачном участке: многие препараты с ростостимулирующим и фунгицидным (противоплесневым) эффектом содержат в себе живые споры специально выведенных штаммов бактерий и симбиотических грибов.
Вот такая вот наука микробиология – увлекательная и необычная.
ИсточникиАвтор Людмила Хигерович (биотехнолог) . Статья опубликована в нашем научном сообществе Фанерозой
Новикова И.И., Бойкова И.В., Павлюшин В.А., Зейрук ВН., Васильева СВ., Деревягина М.К. Биологическая эффективность препаративных форм на основе микробов-антагонистов для защиты картофеля от болезней при вегетации и хранении //Вестник защиты растений.
2015. №86 (4). С. 12-19.
Тихонов И.В., Рубан Е.А., Грязнева Т.Н. Биотехнология. // под ред. акад. РАСХН Воронина Е.С. СПб.: ГИОРД, 2008. 704 с.
Прозоркина Н.В., Рубашкина Л.А. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии. / Ростов-на-Дону: «Феникс». 2002. 135 с.
Garrod, L. P. Relative Antibacterial Activity of Three Penicillins (англ.) // British Medical Journal : journal. — 1960. — Vol. 1, no. 5172. — P. 527—529
https://biofirst.3dn.ru/photo/4-0-3-3
Агонисты в вытянутой конформации стабилизируют активированное состояние бета-адренорецепторов – выпуск 7, том 87, 2022 – Биохимия
БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 7, с. 933–945
УДК 577.112
© 2022 А.В. Ефимов 1*[email protected], О.В. Мещерякова 2, А.Г. Рязанов 3
1 Институт белка РАН, 142290 Пущино, Московская обл., Россия
2 Институт биологии КарНЦ РАН, 185910 Петрозаводск, Россия
3 Медицинская школа имени Рутгерса Роберта Вуда Джонсона, кафедра фармакологии, 08854 Пискатауэй, Нью-Джерси, США
Поступила в редакцию 21.
03.2022
После доработки 21.06.2022
Принята к публикации 21.06.2022
DOI: 10.31857/S0320972522070089
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: β-адренорецептор, GPCR, агонист, антагонист, механизм активации.
Статья на английском языке опубликована в режиме Open Access (открытого доступа) на сайте издательства Springer. DOI: 10.1134/S0006297922070057.
Аннотация
В настоящей работе проведён сравнительный анализ структур агонистов и антагонистов, их взаимодействий с трансмембранными (ТМ) β‑адренорецепторами, а также предложен механизм активации этих рецепторов. Характерной особенностью молекулы агониста и антагониста является то, что она имеет гидрофобную «головку» (чаще всего это одно или два ароматических кольца) и «хвостик» с положительно заряженной аминогруппой. Во всех агонистах β‑адренорецепторов между ароматическим кольцом «головки» и атомом азота аминогруппы находятся два атома углерода. В молекулах антагонистов это расстояние уменьшено или увеличено до четырёх атомов за счёт дополнительных атомов углерода и кислорода.
«Головка» агониста, как правило, имеет два донора или акцептора водородных связей в пара– и мета-положениях ароматических колец. В «головке» антагониста таких доноров/акцепторов нет или они находятся в неподходящих положениях. Как показывает анализ известных пространственных структур комплексов агонистов и β‑адренорецепторов, «головка» агониста образует две водородные связи со спиралью ТМ5, а «хвостик» образует ионную связь с остатком аспарагиновой кислоты D3.32 спирали ТМ3 и одну или две Н‑связи со спиралью ТМ7. «Хвостик» антагониста может образовывать аналогичные связи, однако его «головка» и спираль ТМ5 взаимодействуют намного слабее. В результате этих взаимодействий молекула агониста приобретает вытянутую конформацию в виде «натянутой струны», в отличие от молекулы антагониста, которая имеет более длинный, изогнутый и гибкий «хвостик». «Натянутая струна» агониста взаимодействует со спиралью ТМ6 (прежде всего с остатком триптофана W6.48) и поворачивает её, что приводит к открыванию центра связывания G‑белка на внутриклеточной стороне рецептора.
Гибкая и бо́льшая по размерам молекула антагониста такого эффекта не оказывает.
Сноски
* Адресат для корреспонденции.
Финансирование
Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (проект № 20-04-00453).
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой и иных сферах.
Соблюдение этических норм
Настоящая статья не содержит описания исследований с участием людей или животных в качестве объектов исследования.
Список литературы
1. Drews, J. (2000) Drug discovery: a historical perspective,
2. Eiger, D. S., Pham, U., Gardner, J., Hicks, C., and Rajagopal, S. (2022) GPCR systems pharmacology: a different perspective on the development of biased therapeutics, Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 322, 887-895, doi: 10.1152/ajpcell.00449.2021.
3. Costanzi, S., Siegel, J.
, Tikhonova, I. G., and Jacobson, K. A. (2009) Rhodopsin and the others: a historical perspective on structural studies of G protein-coupled receptors, Curr. Pharm. Des., 15, 3994-4002, doi: 10.2174/138161209789824795.
4. Kahsai, A. W., Xiao, K., Rajagopal, S., Ahn, S., Shukla, A. K., et al. (2011) Multiple ligand-specific conformations of the β2-adrenergic receptor, Nat. Chem. Biol., 7, 692-700, doi: 10.1038/nchembio.634.
5. Katritch, V., Cherezov, V., and Stevens, R. C. (2012) Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures, Trends Pharmacol. Sci., 33, 17-27, doi: 10.1016/j.tips.2011.09.003.
6. Nygaard, R., Zou Y., Dror, R. O., Mildorf, T. J., Arlow, D. H., et al. (2013) The dynamic process of β(2)-adrenergic receptor activation, Cell, 152, 532-542, doi: 10.1016/j.cell.2013.01.008.
7. Weis, W. I., and Kobilka, B. K. (2018) The molecular basis of G protein-coupled receptor activation, Annu.
Rev. Biochem., 87, 897-919, doi: 10.1146/annurev-biochem-060614-033910.
8. Frei, J. N., Broadhurst, R. W., Bostock, M. J., Solt, A., Jones, A. J. Y., et al. (2020) Conformational plasticity of ligand-bound and ternary GPCR complexes studied by 19F NMR of the β1
9. Lebon, G., Warne, T., and Tate, C. G. (2012) Agonist-bound structures of G protein-coupled receptors, Curr. Opin. Struct. Biol., 22, 482-490, doi: 10.1016/j.sbi.2012.03.007.
10. Wang, C., Jiang, Y., Ma, J., Wu, H., Wacker, D., et al. (2013) Structural basis for molecular recognition at serotonin receptors, Science, 340, 610-614, doi: 10.1126/science.1232807.
11. Standfuss, J., Edwards, P. C., D’Antona, A., Fransen, M., Xie, G., et al. (2011) The structural basis of agonist-induced activation in constitutively active rhodopsin, Nature, 471, 656-660, doi: 10.
1038/nature09795.
12. Venkatakrishnan, A. J., Deupi, X., Lebon, G., Tate, C. G., Schertler, G. F., et al. (2013) Molecular signatures of G-protein-coupled receptors, Nature, 494, 185-194, doi: 10.1038/nature11896.
13. Granier, S., and Kobilka, B. (2012) A new era of GPCR structural and chemical biology, Nat. Chem. Biol., 8, 670-673, doi: 10.1038/nchembio.1025.
14. The UniProt Consortium (2021) UniProt: the universal protein knowledgebase in 2021, Nucleic Acids Res., 49, D480-D489, doi: 10.1093/nar/gkaa1100.
15. Berman, H. M, Westbrook, J., Feng Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., et al. (2000) The protein data bank, Nucleic Acids Res., 28, 235-242, doi: 10.1093/nar/28.1.235.
16. Sayle, R. A., and Milner-White, E. J. (1995) RASMOL: biomolecular graphics for all, Trends Biochem. Sci., 20, 374, doi: 10.1016/s0968-0004(00)89080-5.
17. Ballesteros, J.
18. Warne, T., Moukhametzianov, R., Baker, J. G., Nehmé, R., Edwards, P. C., et al. (2011) The structural basis for agonist and partial agonist action on a β(1)-adrenergic receptor, Nature, 469, 241-244, doi: 10.1038/nature09746.
19. Warne, T., Edwards, P. C., Doré, A. S., Leslie, A. G. W., and Tate, C. G. (2019) Molecular basis for high-affinity agonist binding in GPCRs, Science, 364, 775-778, doi: 10.1126/science.aau5595.
20. Ring, A. M., Manglik, A., Kruse, A. C., Enos, M. D., Weis, W. I., et al. (2013) Adrenaline-activated structure of β2-adrenoceptor stabilized by an engineered nanobody, Nature, 502, 575-579, doi: 10.
1038/nature12572.
21. Xu, X., Kaindl, J., Clark, M. J., Hübner, H., Hirata, K., et al. (2021) Binding pathway determines norepinephrine selectivity for the human β1AR over β2AR, Cell Res., 31, 569-579, doi: 10.1038/s41422-020-00424-2.
22. Lee, Y., Warne, T., Nehmé, R., Pandey, S., Dwivedi-Agnihotri, H., et al. (2020) Molecular basis of β-arrestin coupling to formoterol-bound β1-adrenoceptor, Nature, 583, 862-866, doi: 10.1038/s41586-020-2419-1.
23. Zhang, Y., Yang, F., Ling, S., Lv, P., Zhou, Y., et al. (2020) Single-particle cryo-EM structural studies of the β2AR-Gs complex bound with a full agonist formoterol, Cell Discov., 6, 4, doi: 10.1038/s41421-020-0176-9.
24. Yang, F., Ling, S. L., Zhou, Y. X., Zhang, Y. N., Lv, P., et al. (2021) Different conformational responses of the beta2-adrenergic receptor-Gs complex upon binding of the partial agonist salbutamol or the full agonist isoprenaline, Natl.
25. Masureel, M., Zou Y., Picard, L. P., Van der Westhuizen, E., Mahoney, J. P., et al. (2018) Structural insights into binding specificity, efficacy and bias of a β2AR partial agonist, Nat. Chem. Biol., 14, 1059-1066, doi: 10.1038/s41589-018-0145-x.
26. Rasmussen, S. G., DeVree, B. T., Zou, Y., Kruse, A. C., Chung, K. Y., et al. (2011) Crystal structure of the β2 adrenergic receptor-Gs protein complex, Nature, 477, 549-555, doi: 10.1038/nature10361.
27. Liu, X., Masoudi, A., Kahsai, A. W., Huang, L. Y., Pani, B., et al. (2019) Mechanism of β 2AR regulation by an intracellular positive allosteric modulator, Science, 364, 1283-1287, doi: 10.1126/science.aaw8981.
28. Emtage, A. L., Mistry, S. N., Fischer, P. M., Kellam, B., and Laughton, C. A. (2017) GPCRs through the keyhole: the role of protein flexibility in ligand binding to β-adrenoceptors, J.
Biomol. Struct. Dyn., 35, 2604-2619, doi: 10.1080/07391102.2016.1226197.
29. Wacker, D., Fenalti, G., Brown, M. A., Katritch, V., Abagyan, R., et al. (2010) Conserved binding mode of human beta2 adrenergic receptor inverse agonists and antagonist revealed by X-ray crystallography, J. Am. Chem. Soc., 132, 11443-11445, doi: 10.1021/ja105108q.
30. Ishchenko, A., Stauch, B., Han, G. W., Batyuk, A., Shiriaeva, A., et al. (2019) Toward G protein-coupled receptor structure-based drug design using X-ray lasers,
31. Liu, X., Kaindl, J., Korczynska, M., Stößel, A., Dengler, D., Stanek, M., et al. (2020) An allosteric modulator binds to a conformational hub in the β2 adrenergic receptor, Nat. Chem. Biol., 16, 749-755, doi: 10.1038/s41589-020-0549-2.
32. Warne, T., Edwards, P. C., Leslie, A. G., and Tate, C.
G. (2012) Crystal structures of a stabilized β1-adrenoceptor bound to the biased agonists bucindolol and carvedilol, Structure, 20, 841–849, doi: 10.1016/j.str.2012.03.014.
33. Moukhametzianov, R., Warne, T., Edwards, P. C., Serrano-Vega, M. J., Leslie, A. G., et al. (2011) Two distinct conformations of helix 6 observed in antagonist-bound structures of a beta1-adrenergic receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 8228-8232. doi: 10.1073/pnas.1100185108.
34. Rasmussen, S. G., Choi, H. J., Rosenbaum, D. M., Kobilka, T. S., Thian, F. S., et al. (2007) Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor, Nature, 450, 383-387, doi: 10.1038/nature06325.
35. Cherezov, V., Rosenbaum, D. M., Hanson, M. A., Rasmussen, S. G., Thian, F. S., et al. (2007) High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor, Science, 23, 1258-1265, doi: 10.
1126/science.1150577.
36. Zou, Y., Weis, W. I., and Kobilka, B. K. (2012) N-terminal T4 lysozyme fusion facilitates crystallization of a G protein coupled receptor,
37. Huang, C. Y., Olieric, V., Ma, P., Howe, N., Vogeley, L., et al. (2016) In meso in situ serial X-ray crystallography of soluble and membrane proteins at cryogenic temperatures, Acta Crystallogr. D Struct. Biol.,72 (Pt 1), 93-112, doi: 10.1107/S2059798315021683.
38. Staus, D. P., Strachan, R. T., Manglik, A., Pani, B., Kahsai, A. W., et al. (2016) Allosteric nanobodies reveal the dynamic range and diverse mechanisms of G-protein-coupled receptor activation, Nature, 535, 448-452, doi: 10.1038/nature18636.
39. Warne, T., Serrano-Vega, M. J., Baker, J. G., Moukhametzianov, R., Edwards, P. C., et al. (2008) Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor, Nature, 454, 486-491, doi: 10.
1038/nature07101.
40. Miller-Gallacher, J. L., Nehmé, R., Warne, T., Edwards, P. C., Schertler, G. F., et al. (2014) The 2.1 Å resolution structure of cyanopindolol-bound β1-adrenoceptor identifies an intramembrane Na+ ion that stabilises the ligand-free receptor, PLoS One, 9, e92727, doi: 10.1371/journal.pone.0092727.
41. Leslie, A. G., Warne, T., and Tate, C. G. (2015) Ligand occupancy in crystal structure of β1-adrenergic G protein-coupled receptor, Nat. Struct. Mol. Biol., 22, 941-942, doi: 10.1038/nsmb.3130.
42. Sato, T., Baker, J., Warne, T., Brown, G. A., Leslie, A. G., et al. (2015) Pharmacological analysis and structure determination of 7-methylcyanopindolol-bound β1-adrenergic receptor, Mol. Pharmacol., 88, 1024-1034, doi: 10.1124/mol.115.101030.
43. Hanson, M. A., Cherezov, V., Griffith, M. T., Roth, C. B., Jaakola, V. P., et al. (2008) A specific cholesterol binding site is established by the 2.
8 Å structure of the human beta2-adrenergic receptor, Structure, 16, 897-905, doi: 10.1016/j.str.2008.05.001.
44. Rosenbaum, D. M., Zhang, C., Lyons, J. A., Holl, R., Aragao, D., et al. (2011) Structure and function of an irreversible agonist-β(2) adrenoceptor complex, Nature, 469, 236-240, doi: 10.1038/nature09665.
45. Conner, A. C., Barwell, J., Poyner, D. R., and Wheatley, M. (2011) The use of site-directed mutagenesis to study GPCRs, Methods Mol. Biol.,746, 85-98, doi: 10.1007/978-1-61779-126-0_5.
46. Rasmussen, S. G., Choi, H. J., Fung, J. J., Pardon, E., Casarosa, P., et al. (2011) Structure of a nanobody-stabilized active state of the β(2) adrenoceptor, Nature, 469, 175-180, doi: 10.1038/nature09648.
47. Chung, K. Y. (2013) Structural aspects of GPCR-G protein coupling, Toxicol. Res., 29, 149-155, doi: 10.5487/TR.2013.29.3.149.
48.
Wu, Y., Zeng, L., and Zhao, S. (2021) Ligands of adrenergic receptors: a structural point of view, Biomolecules, 11, 936, doi: 10.3390/biom11070936.
Агонист против Антагониста: в чем разница?
Написано
Джухи Моди
Медицинский осмотр
HaVy Ngo-Hamilton, Pharm.D.
| 18 февраля 2022 г.
Если вы принимаете лекарства, прописанные врачом, покупаете лекарства без рецепта , или принимая рекреационный наркотик, вы, вероятно, принимаете действие наркотика как должное и ожидаете, что он сделает то, что должен. Но задумывались ли вы когда-нибудь о том, как таблетки от кровяного давления снижают кровяное давление? Или как антидепрессант улучшает настроение?
Лекарственная механика совершенно невероятна, и ее понимание во многом связано с рецепторами, агонистами и антагонистами.
Пожалуйста, продолжайте читать, чтобы узнать больше, в том числе об основных различиях между антагонистом и агонистом.
Рецепторы представляют собой белковые молекулы, присутствующие на поверхности клеток в организме человека. Они получают сигналы (химическую информацию) извне клетки. Эта информация поступает от других молекул, таких как гормоны, нейротрансмиттеры и лекарства.
Лиганды — это молекулы внутри вашего тела, которые связываются с рецепторами клетки и вызывают реакцию этой клетки, а иногда и других клеток. Представьте, что лиганды — это ключи, которые подходят к определенным замкам, которые являются рецепторами.
Что такое агонисты и антагонисты? Агонисты и антагонисты — два термина, обычно используемые в фармакологии. Они относятся к лекарствам или химическим веществам, которые действуют противоположным образом с точки зрения того, как они действуют и производят эффекты.
Основное различие между агонистами и антагонистами заключается в том, что агонист вызывает реакцию, связываясь с рецептором на клетке. Антагонист противостоит действию, связываясь с рецептором, то есть блокирует эти рецепторы и делает их неэффективными. Другими словами, агонисты включают рецепторы, а антагонисты их выключают.
Знакомство с препаратами-агонистами
Давайте рассмотрим агонисты более подробно. Агонист может быть естественным или искусственным. Естественные агонисты — это гормоны или нейротрансмиттеры. Искусственные агонисты — это препараты, которые напоминают естественные агонисты. Эти препараты содержат молекулы, которые связываются со специфическими рецепторами на клетках и заставляют их становиться активными.
Например, возьмем опиоидных рецепторов в головном мозге. Эндорфины являются естественными агонистами опиоидных рецепторов. Они связываются с опиоидными рецепторами и производят эффект обезболивания. Таким образом, эндорфины являются естественными болеутоляющими средствами.
Обезболивающее морфин (и незаконный наркотик героин) являются искусственными агонистами опиоидных рецепторов. Они вызывают облегчение боли или «кайф», имитируя действие природного агониста.
Другим примером является серотонин. Серотонин, естественный нейротрансмиттер или химический мессенджер в головном мозге, является естественным агонистом рецепторов 5-HT2A. Синтетический галлюциногенный наркотик ЛСД является искусственным агонистом рецепторов 5-HT2A.
Препараты-агонисты структурно аналогичны естественным агонистам человеческого организма. Они имитируют естественные агонисты и запускают рецепторы, вызывая желаемый ответ или, в некоторых случаях, гораздо более сильное действие.
Проще говоря, вы можете думать об агонисте как о ключе, который вставляется в замок (рецептор) и открывает дверь (вызывает химическую реакцию или клеточный эффект). Естественный агонист является главным ключом, но другие ключи (препараты-агонисты) могут быть созданы для того же.
Типы препаратов-агонистов
Существует три основных типа препаратов-агонистов:
Полные агонисты Также называемые препаратами-агонистами прямого связывания, они связываются непосредственно с рецептором в том же месте связывания, что и естественные лиганды.
Таким образом, эти препараты вызывают более быструю реакцию. Примеры прямых агонистов включают морфин и никотин . Метадон , который используется для лечения опиоидной зависимости, является полным опиоидным агонистом.
Также называемые агонистами непрямого связывания, они способствуют связыванию природного лиганда с участком рецептора. Эти препараты вызывают отсроченный ответ. Иногда частичный агонист может действовать как антагонист, конкурируя за те же рецепторы, что и полный агонист. Примером может служить Бупренорфин , лекарство, используемое для лечения наркозависимости от опиоидов.
Обратные агонисты Обратный агонист — это препарат, вызывающий противоположный эффект путем связывания с рецептором. Другими словами, агонист увеличивает активность рецептора, тогда как обратный агонист снижает активность рецептора ниже исходного уровня. Например, антигистаминный препарат , антагонист h2-рецепторов, обладает некоторой активностью обратного агониста.
Понимание препаратов-антагонистов
Антагонист подавляет или противостоит действию агониста. Другими словами, антагонист работает, блокируя активность агониста. Используя еще раз аналогию с замком и ключом, антагонист связывается с клеткой и делает невозможным для агонистов правильное связывание с клеточным рецептором. В результате агонисты оказываются неэффективными.
Чтобы продемонстрировать, как препараты-антагонисты ингибируют регулярное действие рецептора, вернемся к опиоидным рецепторам в головном мозге. Как уже упоминалось, героин является агонистом опиоидных рецепторов. Если кто-то получил потенциально смертельную передозировку героина, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов) может обратить эффекты. Налоксон (торговая марка Narcan) работает, блокируя или захватывая все опиоидные рецепторы, предотвращая связывание морфина или героина и активируя их. Жертва передозировки, находящаяся без сознания и находящаяся на грани смерти, может резко прийти в полное сознание в течение нескольких секунд после приема налоксона.
Типы препаратов-антагонистов
Существует три основных типа препаратов-антагонистов:
Конкурентные антагонисты
Это препараты, которые связываются с одним и тем же участком связывания рецептора и предотвращают связывание природного лиганда. Форма конкурентного антагониста имитирует природный лиганд. Однако если концентрация природного лиганда увеличивается, он может подавлять действие конкурентного антагониста. Налоксон является конкурентным антагонистом опиоидного рецептора и предотвращает связывание природного лиганда, такого как морфин или героин, с рецептором. Еще один хороший пример конкурентного антагониста — 9.0006 налтрексон , который также используется для лечения опиоидной зависимости.
Неконкурентные антагонисты
Неконкурентный антагонист связывается с аллостерическим сайтом (сайтом, отличным от истинного сайта связывания). Связывание неконкурентного антагониста вызывает изменение конформации (изменение формы) рецептора, что препятствует связыванию природного лиганда.
Кетамин, анестетик, является неконкурентным антагонистом рецептора NDMA. Разница между конкурентными и неконкурентными антагонистами заключается в том, что действие неконкурентного антагониста не может быть преодолено количеством присутствующего агониста.
Необратимые антагонисты
Необратимые антагонисты сильно связываются с рецептором через ковалентные связи и не могут быть перемещены или вымыты. Они постоянно модифицируют рецептор и предотвращают связывание природного лиганда.
ВыводОсновное различие между агонистом и антагонистом заключается в том, что они действуют противоположно. Лекарство-агонист всегда оказывает определенное действие и вызывает естественную реакцию рецептора. С другой стороны, препараты-антагонисты блокируют или препятствуют естественному действию или реакции рецептора. Некоторые агонисты могут действовать как частичные антагонисты, но антагонисты не могут действовать как агонисты.
Ссылки:
- https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554403/
- https://bpspubs.onlinelibrary.wiley. com/doi/abs/10.1111/ j.1476-5381.1977.tb07532.x
- https://www.researchgate.net/publication/244874517_Receptors_agonists_and_antagonists
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554403/ Реагенты для передачи сигнала — антагонисты
Антагонисты блокируют действие агонистов, что означает, что антагонисты являются лигандами рецепторов, которые блокировать или ослаблять ответы агониста при связывании. Антагонисты сами по себе не вызывают каких-либо биологических эффектов, но предотвращают действия агонистов. Антагонисты могут связываться с рецепторами в тех же или других местах, что и агонисты, и их действие может быть обратимым или необратимым. Антагонисты вносят конформационные изменения в рецептор при связывании и помогают клеткам поддерживать активность передачи нейтрального сигнала независимо от того, связаны агонисты или нет. Другими словами, антагонисты не нуждаются в агонистах для своей активности по нейтрализации передачи сигнала.
Alfa Aesar предлагает широкий спектр молекул, которые действуют как антагонисты в различных клеточных сигнальных путях.
J63554
1,3-дипропил-8-фенилксантин
J63873
1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорид
B21764
2-бензил-2-имидазолина гидрохлорид, 99%
J63588
2-гидроксисаклофен
А14246
3-Ацетилпиридин, 98%
J62583
3-Тропанил-3,5-дихлорбензоат, 99+%
J62807
3-тропанилиндол-3-карбоксилат гидрохлорид
J67423
4-(1-оксо-5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраениламино)бутановая кислота, 5% мас.
/об. в этаноле
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. Репродуктивный вред — https://www.p65warnings.ca.gov/
J61099
4альфа-Форбол 12-миристат 13-ацетат, 99%
J62298
4-дифенилацетокси-N-метилпиперидина метиодид
А12602
Гидрат 4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты, 98%
J61138
5,7-Дихлоркинуреновая кислота
J61567
Натриевая соль 5,7-дихлоркинуреновой кислоты
А18626
5-Хлориндол-2-карбоновая кислота, 98%
J63941
6,7,8,9-Тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол-4-илиденуксусная кислота
J60911
6,7-динитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион
J63472
6-Циано-7-нитро-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 98%
J65111
7-(2-Хлорэтил)теофиллин, 97%
J61359
7-Хлоркинуреновая кислота, 98+%
J61283
Натриевая соль 7-хлоркинуреновой кислоты, 98%
J61565
8-Циклопентил-1,3-диметилксантин
А18542
альфа-нафтофлавон, 97%
J60339
Астемизол, 99+%
J61199
(±)-Атенолол
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ.
Репродуктивный вред — https://www.p65warnings.ca.gov/ J67361
БКТС, 98%
J61954
Бензотропина метансульфонат
А18543
бета-нафтофлавон, 98+%
J62818
Кандесартан, 98%
J61394
Калиевая соль канреновой кислоты, 98+%
J60238
Канренон, 98%
J63055
Капсазепин, 98+%
J63549
Цетиризина дигидрохлорид, 99+%
J61313
СГС 15943, 95%
J60350
Хлоропирамина гидрохлорид
J63659
Хлорпромазина гидрохлорид, 98+%
J62825
Циметидин, 98+%
J63370
Цинансерина гидрохлорид, 99+%
J61583
Клозапин, 97%
J67235
N-оксид клозапина, 99%
J67445
Соль гемифумарата (±)-цианопиндолола, 99%
J61732
Декстрометорфан гидробромид
J62804
Дибукаина гидрохлорид
J63634
Дикумарол
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ.
