Мелатонин время выработки: Гормон сна: когда вырабатывается мелатонин, как повысить, польза и вред

Как свет и тьма управляют нашими биологическими ритмами — Российская газета

Домашние коты почему-то просят есть с раннего утра, а у офисных работников голод просыпается после полудня. Совы добывают еду по ночам, а многие жители Питера недолюбливают белые ночи из-за бессонницы. В каждом из нас тикают биологические часы, но какие именно процессы скрываются за движением их стрелок?

Где спрятаны часы

Биологические часы — одна из систем организма, как иммунная или сердечно-сосудистая. Эти часы нужны всем живым существам, чтобы синхронизироваться с ритмами природы — подстраиваться под смену дня и ночи или смену времен года. Биологическим часам подчиняются многие функции организма, в том числе теплорегуляция, артериальное давление, выработка гормонов.

Часы, управляющие нашим организмом, работают на трех уровнях. Первый — крошечный часовой механизм, спрятанный в каждой клетке. За его обнаружение американские исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг получили в 2017 году Нобелевскую премию в области физиологии и медицины.

Главную роль в нем играют специальные сlock-белки, которые синтезируются во всех клетках, имеющих ядро, — и у животных, и у растений, и у грибов. Часть сlock-белков образуется утром, активируя обмен веществ в клетке, другая — вечером, тормозя метаболизм. Так и задается суточный, или циркадный (от латинского circa — около и dies — день), ритм работы отдельной клетки. А если какой-то из генов, синтезирующих сlock-белки, мутирует, могут нарушиться различные ритмы организма: сна и бодрствования, двигательной активности, пищеварения. Все эти ритмы связаны — если человек не спит по ночам, это может привести не только к бессоннице или депрессии, но и к диабету, даже к онкологическим заболеваниям.

Часы нужны не только каждой клетке, но и организму в целом. Синхронизирует ритмы всех клеток особая гормональная железа мозга под названием эпифиз, или шишковидная железа, которая вырабатывает мелатонин и серотонин — гормоны, регулирующие наш сон и бодрствование, а также аппетит и настроение. В светлое время суток шишковидная железа производит «гормон счастья» серотонин, а в темное серотонин преобразуется в «гормон сна» мелатонин — он делает сон более глубоким и полноценным.

В достаточном количестве мелатонин вырабатывается только в темноте, даже тусклый свет сокращает его выработку — выключайте все лампы и занавешивайте окна! А серотонину, наоборот, нужен свет: чем больше света, тем лучше настроение и выше работоспособность.

Теперь перейдем на третий уровень. Высший центр управления всеми ритмическими функциями организма — это супрахиазматические ядра гипоталамуса. Именно в эту группу нервных клеток поступает прямой сигнал от сетчатки глаза, который подсказывает часам, что сейчас на улице: день или ночь. Эта небольшая область в промежуточном мозге — главный генератор суточных ритмов, ее нейроны подстраиваются под внешние световые сигналы и управляют эпифизом.

Всему свое время

02:00 — Самый глубокий сон

03:00 — Самое низкое артериальное давление

04:30 — Самая низкая температура тела

06:45 — Самое резкое повышение артериального давления

07:30 — Прекращается секреция мелатонина

08:30 — Возможны позывы к дефекации

10:00 — Самая высокая готовность к активным действиям

14:30 — Максимальная координация

15:30 — Самое быстрое время реакции

17:00 — Наиболее активное кровообращение и максимальная мышечная сила

18:30 — Самое высокое артериальное давление

19:00 — Самая высокая температура тела

21:00 — Начинается секреция мелатонина

22:30 — Подавляется перистальтика кишечника

Источник этого «расписания» — книга «Биохакинг. Руководство по полному раскрытию потенциала организма» финских исследователей Совиярви Олли, Теэму Арина и Халметоя Яакко. Но время тут указано ориентировочно — не расстраивайтесь, если у вас «самая высокая готовность к активным действиям» наступает гораздо позже десяти утра!

Как не сломать часы

А что же совы и жаворонки — у них часы настроены по-разному? На самом деле мы не знаем. Может быть, есть еще и «голуби» — люди, активные днем, но сонные утром и вечером. Зато точно известно, что, какой бы птицей ты ни был, спать нужно ночью, а бодрствовать днем. Так мы запрограммированы генетически, жить иначе — значит укорачивать жизнь.

Особенно вредно постоянно менять свой распорядок. Например, ученые из Мичиганского университета изучили базу данных проекта Nurses Health Study — многолетнего исследования здоровья более 120 тысяч американских медсестер — и выяснили, что сменная работа (то в день, то в ночь) повышает риск ишемического инсульта на 4% каждые пять лет. Другие исследования, основанные на этих же данных, показали, что работа в ночную смену не менее трех ночей в месяц в течение 15 и более лет может повысить риск развития колоректального рака, а также рака груди.

Причина — десинхроноз, то есть рассогласование биологических ритмов, которое является фактором риска развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Десинхроноз сопровождается длительной повышенной усталостью, снижением работоспособности и нарушениями сна.

Однократный десинхроноз известен каждому, кто испытывал джетлаг — синдром, возникающий при резкой смене часового пояса, когда человек пересекает больше трех-четырех временных зон. После него наступает этап ресинхронизации — когда биологические ритмы организма подстраиваются под новые условия. Интересно, что, если перелет был с востока на запад, средняя скорость восстановления составит 92 минуты в сутки, а если с запада на восток — она будет в полтора раза ниже, 57 минут в сутки. Получается, адаптироваться при перелете на восток труднее.

Рассинхронизацию наш организм чувствует и когда мы коротаем время со смартфоном. Именно голубая, коротковолновая часть цветового спектра подавляет выработку мелатонина. На голубой свет реагирует фотопигмент меланопсин в клетках сетчатки глаза — именно от него зависит мнение мозга о том, ночь сейчас или день. При красном свете мозг не понимает, что на улице день. Но экраны гаджетов как раз излучают яркий и холодный голубой свет, понапрасну подбадривая мозг среди ночи.

Биохакерам: мобильные приложения для заботы о циркадных ритмах

Как называется: My circadian clock

На чем работает: Android и IOS

Что умеет: помогает нормализовать ритмы сна, еды и физической активности

Как работает. Ход биологических часов зависит не только от света, но и от времени тренировок и приема пищи. Причем чем более предсказуемым будет распорядок дня, тем успешнее биоритмы будут регулировать важные процессы в организме: пищеварение, иммунный ответ, сон и многое другое. Увидеть свое расписание в виде графиков, получить рекомендации, а также помочь ученым из Института биологических исследований Солка в США больше узнать о циркадных ритмах разных людей можно с помощью мобильного приложения. Первые две недели оно будет тщательно собирать информацию об испытуемом, а потом начнет прививать полезные привычки — например, не пропускать обед на работе и вовремя ложиться спать.

Как называется: Twilight

На чем работает: Android

Что умеет: не дает гаджетам портить сон

Как работает. С медицинской точки зрения жизнь в розовых очках может оказаться довольно полезной. Но еще лучше соорудить между глазами и экранами гаджетов красный или оранжевый фильтр. Такой режим полезно соблюдать по вечерам, чтобы голубой спектр лишний раз не приводил к выработке меланопсина, сигнализирующего биологическим часам, что сейчас день — время бодрствовать. Уменьшить вредное влияние голубых экранов поможет мобильное приложение, которое с наступлением вечера будет делать цвета дисплея более теплыми. Кстати, во многих современных смартфонах эта функция входит в стандартные настройки.

Как называется: Lux Light Meter Free

На чем работает: Android

Что умеет: измеряет уровень освещенности

Как работает. Если отправиться на сафари в какую-нибудь африканскую страну, то сетчатка глаза будет каждый день получать не меньше 1000 люкс (это единицы, в которых измеряют уровень освещенности). А вот в офисном помещении при включенном свете показатели окажутся совсем другими — около 500 люкс, если сотрудник сидит недалеко от окна без штор. И поскольку от количества света зависит не только режим сна и бодрствования, но и наше настроение, было бы неплохо знать, насколько хорошо освещены помещения, в которых мы проводим много времени. Самый точный результат даст прибор люксметр, но можно воспользоваться и мобильным устройством с датчиком освещенности и соответствующим приложением. Главное правило — стараться получать люксы утром и днем, но избегать яркого света вечером и ночью.

Биохакеры верят, что гормоны продлевают молодость. Что говорит наука?

Гормоны — лучшие друзья биохакеров. Например, предприниматель Сергей Фаге, самый известный российский биохакер, колет себе гормон роста соматропин, пьет микродозы гормонов щитовидки и блокирует у себя рецепторы к эстрогену, чтобы «повысить выработку тестостерона». Безопасно ли это? Об этом нашим друзьям из издания Reminder рассказала эндокринолог, автор телеграм-канала «Эндоновости» Евдокия Цветкова.

Anastasia Dulgier / Unsplash

Откуда берутся гормоны и «гормональные сбои»

Организм человека представляет собой огромный завод с миллиардами клеток, которые производят гормоны. Каждый выделяемый гормон работает не на одной должности — он играет разные роли в разных частях организма. Взять для примера инсулин: он увеличивает проникновение глюкозы в клетки, в печени и мышцах стимулирует образование гликогена из глюкозы, усиливает синтез жиров и белков, способствует транспорту ионов калия в клетки, подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры, и так далее. Именно поэтому гормональное самолечение так опасно — последствия могут коснуться большого количества систем и органов. 

Процесс гормональной регуляции можно назвать гормональными качелями, на них мы мягко покачиваемся большую часть нашей жизни. У секреции гормонов в кровь есть пики и спады, которые повторяются изо дня в день с небольшими вариациями. Все потому, что физиологические процессы в организме человека синхронизированы с вращением Земли вокруг своей оси — это называется циркадианными ритмами. Например, с утра у здорового человека наблюдается пик выработки глюкокортикостероида кортизола — это помогает проснуться, взбодриться и начать новый день. К вечеру выработка кортизола снижается — пора расслабляться и готовиться ко сну. Подобная система гормональной регуляции называется импульсной секрецией. Такие «гормональный качели» — динамическая саморегулирующаяся система, и если все в порядке, то гормонов вырабатывается столько, сколько нужно организму.

Но что, если гормонов вырабатывается недостаточно или избыточно? Могут быть две причины.

Возможно, где-то в эндокринной системе произошла «поломка» — и тогда развивается эндокринное заболевание. Но помимо заболеваний есть и некоторые состояния, при которых количество гормонов также изменяется. Одно из них — это старение, процесс, который происходит со всеми нами постоянно, с момента рождения. Влиять на гормоны старение начинает почти сразу после выхода из пубертата: после периода подросткового «гормонального всплеска» и относительно недолгой стабилизации секреция гормонов постепенно начинает снижаться. Особенно активно с возрастом падает синтез половых гормонов, гормона роста и мелатонина. В связи с этим появилось новое медицинское направление — антиэйдж-медицина, в арсенале которой среди прочего есть и гормональная терапия. 

Гормональная терапия в целом — это прием синтетических гормонов для лечения или профилактики каких-либо заболеваний, а также, например, для контрацепции. В частности, гормональная терапия может применяться, когда собственные клетки организма вырабатывают недостаточно гормонов — и их нехватку нужно восполнить с помощью приема препаратов.

Гормоны — это вещества, которые вырабатываются в эндокринных железах, или железах внутренней секреции. К эндокринным железам относятся щитовидная и поджелудочная железы, надпочечники, половые железы — яички или яичники, паращитовидные железы, а также определенные зоны в мозге — эпифиз и гипоталамо-гипофизарный комплекс.

Но и это еще не все. По всему организму распределены многочисленные специализированные клетки, вырабатывающие гормоны, — апудоциты. Они захватывают аминокислоты и производят из них некоторые гормоны — в частности, адреналин, норадреналин, дофамин и серотонин. Сейчас идентифицировано более 60 типов таких клеток, они располагаются в самых разных органах и тканях — в том числе в желудочно-кишечном тракте, органах мочевыводящей и дыхательной систем, коже и жировой ткани.

Как гормоны стали применять для продления молодости

Идеи продления жизни и молодости с помощью гормонов — а именно пересадки половых желез — появились еще на заре развития эндокринологии как науки.

Сначала немецкий физиолог Адольф Бертольд в 1849 году заметил, что при пересадке кастрированному петуху в брюшную полость семенников другого петуха у первого исчезают все внешние последствия кастрации: восстанавливаются пропавшие пышный гребень и бородка, вновь встает поникший веер хвостовых перьев (тогда как обычно кастрированный петух со временем внешне становится все более похожим на курицу).

Спустя сорок лет, в 1889 году, на заседании Парижского биологического общества профессор экспериментальной биологии Шарль Броун-Секар выступил с ошеломляющим сообщением об опытах, проведенных на самом себе. Семидесятидвухлетний ученый вводил себе вытяжки из семенных желез животных — и установил, что они оказывают на стареющий организм «омолаживающее» действие. У него возникало ощущение необыкновенной бодрости, повышались работоспособность, мышечная сила и либидо. Экстракты из семенников Броун-Секар назвал «эликсиром молодости». Пресса подняла огромный шум вокруг этого события, в аптеках стали продавать «Броун-Секаровскую жидкость», за которой выстраивались очереди из жаждущих омоложения. Увы, Броун-Секару не удалось избавить мир от старости: омолаживающий эффект оказался кратковременным, а через два-три месяца возрастные изменения даже прогрессировали. Тем не менее это было первым шагом к современной антиэйдж-медицине и гормональной терапии.

Свое новое рождение антиэйдж-медицина, или медицина активного долголетия, пережила сравнительно недавно. В 1993 году остеопаты Роберт М. Голдман и Рональд Клатц основали Американскую академию антиэйдж-медицины (American Academy of Anti-Aging Medicine), сертифицирующую специалистов в области активного долголетия. Антивозрастная медицина стремится достигать и поддерживать хорошее состояния здоровья независимо от хронологического возраста. Прекрасно звучит, не правда ли?

Ведь если естественные механизмы старения могут [1, 2] приводить к развитию заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, костно-суставных, нейродегенеративных и сахарного диабета), то не правильно ли было бы всеми силами и достижениями науки его — старение — предотвращать? Это, безусловно, так.

Но стоит заметить, что далеко не все идеи Американской академии антиэйдж-медицины соответствуют положениям доказательной медицины: в частности, спорны и небезопасны попытки применения с антиэйдж-целями гормона роста, ряда антиоксидантов, а также половых гормонов без учета показаний и противопоказаний. Американская медицинская ассоциация не признает данную организацию вовсе. Ученые, длительно занимающиеся вопросами старения, уже выступали с критикой антиэйдж-медицины, противопоставляя ей геронтологию — науку, изучающую биологические, социальные и психологические аспекты старения человека, его причины и способы борьбы с ним. То есть делающую все то же самое, но используя только методы с доказанной научной эффективностью и безопасностью.

Мы сфокусируемся на тех методах антивозрастной гормональной терапии, которые находятся на пересечении антиэйдж-медицины и геронтологии — и имеют под собой доказательную базу.

Чем отличается гормональный препарат, синтезированный в лаборатории, от гормона, который производит наш организм?

Большинство гормонов, применяемых в медицинской практике, отличаются от тех, что синтезирует наш организм, или эндогенных гормонов.

Различие чаще всего состоит в том, что в искусственно синтезированном препарате есть дополнительные молекулы, которые могут:

• продлевать действие препарата по сравнению с эндогенным гормоном, тем самым удлиняя промежуток между его приемом/инъекциями для большего комфорта человека;
• ускорять/усиливать действие препарата по сравнению с эндогенным гормоном, тем самым сокращая период ожидания эффекта, снижая необходимую для достижения нужного эффекта дозу;
• увеличивать селективность препарата, тем самым снижая вероятность побочных эффектов.

Кроме того, лекарства, содержащие гормоны, имеют вспомогательные вещества, обеспечивающие определенный способ доставки: подкожные инъекции, гели, кремы, пластыри. 

В некоторых случаях гормональные препараты могут даже иметь преимущество по сравнению с гормонами нашего организма. В частности, оральные контрацептивы, содержащие дросперинон — синтетический аналог гормона прогестерона, — используются в лечении предменструального синдрома, который может развиться на фоне естественных колебаний эстрогенов и прогестерона в организме.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ)

Эстрогены и прогестагены, так называемые «женские» половые гормоны, есть у всех людей, просто у женщин их содержание в организме больше, чем у мужчин. Уровень половых гормонов колеблется на протяжении всей жизни человека. Факторы, которые могут влиять на уровень женских половых гормонов, включают в себя возраст, фазу менструального цикла, беременность, стресс, прием лекарственных препаратов, окружающую обстановку и менопаузу.

«Женские» половые гормоны участвуют в половом созревании и половом развитии, защитных воспалительных реакциях организма, влияют на возможность забеременеть, сексуальное желание, регулируют рост костей и мышц, уровень холестерина, распределение жира в организме, стимулируют рост волос.

После пика секреции половых гормонов в пубертате — с 8–10 до 13–15 лет — уровень «женских» гормонов стабилизируется, наступает плато. Потом, в перименопаузу — 41–51 год, — секреция эстрогенов и прогестерона начинает снижаться. Резкое снижение происходит в менопаузу и постменопаузу (45–65 лет), и уровень остается стабильно низким после 65 лет.

Если менструации прекращаются в возрасте до 40 лет, то говорят о преждевременной менопаузе, до 45 — о ранней. Какой-то серьезной профилактики ранней менопаузы, к сожалению, не существует. Ведь одной из ее причин является генетическая предрасположенность: если у мамы и бабушки женщины была ранняя менопауза, то, скорее всего, у нее она тоже будет. Но сейчас появляется информация, что некоторые изменения в питании могут слегка отсрочить наступление менопаузы: высокое употребление жирной рыбы — на 3,3 года, бобовых — примерно на год. А вот злоупотребление рафинированной пастой и рисом, напротив, может приблизить менопаузу на 1,5 года.

Какие симптомы помогут заподозрить, что у вас снизился уровень «женских» половых гормонов?

• Вы заметили нарушение менструального цикла.
• У вас появились приливы жара, перемежающиеся с ознобом, и сильная потливость.
• Вы страдаете перепадами настроения, появилась депрессия.
• Появились или усилились боли в суставах и мышцах.
• Вы заметили сухость во влагалище и боль или дискомфорт при занятии сексом.
• У вас снизилось либидо.
• У вас участились мочевые инфекции, такие как цистит.

Начало МГТ должно укладываться в «терапевтическое окно» — не более 10 лет с окончания менструаций. Поэтому стоит внимательно отслеживать свой цикл — и когда (как правило, в возрасте старше 40 лет) он становится сильно нерегулярным или менструации не приходят более полугода, имеет смысл обратиться к гинекологу-эндокринологу для подтверждения начала менопаузы. Для этого сдается гормональный анализ крови — на эстрадиол и фолликулостимулирующий гормон. Сейчас в продаже также появляются экспресс-тесты на менопаузу, аналогичные экспресс-тестам на беременность. 

Низкий уровень эстрогенов — это серьезный риск для здоровья. Он вызывает потерю минеральной плотности костной ткани — это может привести к остеопорозу и переломам костей, в том числе шейки бедренной кости, что может инвалидизировать женщину. Менопаузальные гормональные изменения также могут увеличить риск сердечных заболеваний и инсульта.

Однако жизнь женщины не прекращается с окончанием репродуктивного периода. За счет увеличения продолжительности жизни целая треть жизни современной женщины приходится на менопаузу. И если менопауза ухудшает качество этой жизни, то менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является выходом.

Возможные бонусы правильно подобранной МГТ:

• снижение риска инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, профилактика атеросклероза;
• уменьшение риска преждевременной смерти;
• ослабление климактерических и урогенитальных проявлений;
• профилактика остеопоротических переломов;
• ремиссия депрессии;
• снижение риска болезни Альцгеймера и деменции;
• улучшение качества ночного сна;
• улучшение качества сексуальной жизни;
• регресс старения кожи;
• уменьшение костно-суставных болей, улучшение гибкости суставов и эластичности связок.

И за счет всего вышеперечисленного — существенное улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. 

На фоне некоторых препаратов, используемых для МГТ, могут повышаться риски рака эндометрия и молочных желез. Поэтому важно принимать гормональную терапию только по показаниям, подбирать препараты вместе с врачом — и получать минимальную эффективную дозу гормонов. А еще, пока вы принимаете МГТ, раз в год посещать врача для обследования. Чтобы риски были минимальны, терапия должна стать частью общей стратегии, включающей здоровое питание — меньше красного и обработанного мяса, сладостей, больше рыбы — не менее 150 минут физической нагрузки в неделю, отказ от курения и употребления алкоголя.

Не только у женщин, но и у мужчин может быть недостаток прогестерона и эстрогенов.

Дефицит эстрогенов в мужском организме пока слабо изучен и, как правило, связан с определенными генетическими «поломками». В настоящее время эстрогены мужчинам не назначаются, за исключением лечения редких заболеваний, таких как врожденный дефицит эстрогена.

Недостаток прогестерона у мужчин чаще всего развивается во время андропаузы — это аналог менопаузы у мужчин. Это происходит за счет того, что меняется соотношение тестостерона и эстрогенов — и из-за этого блокируется синтез прогестерона. В таком случае решается вопрос о гормональной терапии тестостероном.

Андропаузальная гормональная терапия (АГТ)

Тестостерон относится к группе гормонов, которые есть у всех, но у мужчин они вырабатываются в большем количестве — из-за этого их называют андрогенами, или «мужскими» половыми гормонами.

У андрогенов много функций: они стимулируют обмен веществ, обновление клеток, рост мышц, повышают минеральную плотность костей. Они влияют и на более очевидные вещи: размер наружных половых органов (как полового члена и яичек, так и, например, клитора), синтез спермы, тембр голоса, рост волос на лице и в определенных зонах тела. Кроме того, эти гормоны влияют на формирование условно мужской конституции тела — это бо́льшая длина рук по отношению к длине ног, более широкая грудная клетка и узкий таз, характерное распределение жира и мышц.

В период полового созревания у мальчиков уровень тестостерона значительно увеличивается, а после тридцати лет начинает постепенно (на 1–2% в год) снижаться. В 55–60 лет его становится уже на 20–25% меньше, и наступает так называемая андропауза — с этого момента низкий тестостерон принято считать нормой. Правда, в отличие от женщин в постменопаузе, созревание половых клеток у мужчин после андропаузы не прекращается.

Недостаток тестостерона у мужчин называют термином «гипогонадизм». В трудоспособном возрасте он встречается, по разным данным, с частотой от 8,6 до 38,7%. Причины могут быть самыми разными — например, работа клеток Лейдига, синтезирующих этот гормон, может нарушиться при травме, инфекции, воздействии облучения или химиотерапии, при опухолях яичек, некоторых других заболеваниях. Есть болезни и лекарства, которые нарушают работу гипоталамуса или гипофиза, которые, в свою очередь, перестают стимулировать выработку андрогенов.

Дефицит тестостерона у мужчины может несколько напоминать состояние менопаузы.

Как заподозрить у себя дефицит тестостерона?

• Уменьшается количество волос на теле и лице.
• Вы начинаете терять мышечную массу.
• Снижается либидо, может появиться эректильная дисфункция.
• Уменьшается количество сперматозоидов, и в связи с этим может развиться бесплодие.
• Увеличивается грудь по «женскому» типу.
• Появляются приливы жара.
• Вы становитесь раздражительным, легко теряете концентрацию, можете даже впасть в депрессию.

Если у вас появляются подобные симптомы, можно сдать анализ крови на общий тестостерон и обратиться к эндокринологу. Регулярно проверять уровень тестостерона «на всякий случай» не требуется. 

Как таковой профилактики возрастного гипогонадизма не существует, однако можно влиять на один фактор риска — на жировую массу. В жировой ткани тестостерон превращается в эстрогены, соответственно, больше жировой ткани — больше эстрогенов и меньше тестостерона. Чтобы этого не происходило, имеет смысл поддерживать стабильную массу тела в пределах здорового ИМТ.

Андропауза, или возрастной гипогонадизм, считается естественным процессом, но она может влиять на качество жизни. Поэтому сейчас активно обсуждается гормональная терапия возрастных изменений у мужчин. Задумываться о ней российским мужчинам имеет смысл примерно в 50–55 лет — конечно, если симптомы гипогонадизма не начали появляться в более раннем возрасте.

Андропаузальная гормональная терапия — это не всегда безопасно: тестостерон не должны получать, например, пациенты с некоторыми заболеваниями простаты, сердечной недостаточностью и обструктивным апноэ сна. В 2013–2014 годах сообщили о связи между такой терапией и увеличением числа случаев инфаркта миокарда и инсульта, и FDA выпустило предостерегающий бюллетень.

Возможные бонусы правильно подобранной АГТ:

• повышение либидо, более частые и длительные эрекции;
• увеличение мышечной массы и силы;
• уменьшение объема жировой ткани;
• нормализация артериального давления и показателей холестерина;
• усиление бодрости.

У женщин тоже бывает дефицит тестостерона, например, при заболеваниях гипофиза или надпочечников. При этом отмечается снижение либидо, сухость влагалища, нарушения внимания или даже депрессия. Также может развиться остеопороз и нарушения менструального цикла. Официальное показание к назначению тестостерона у женщин — это гипоактивное расстройство полового влечения, при котором у женщины снижается интерес к сексу.

Проводились исследования, которые показали неплохую эффективность местного применения тестостерона при вульвовагинальной атрофии в менопаузе, но пока такое лечение не является стандартным.

Мелатонин: ключ к продолжительной жизни?

Мелатонин, так называемый «гормон сна», не просто помогает нам уснуть — это важный для организма гормон, который обладает особыми антиоксидантными свойствами. У человека секреция мелатонина происходит как в апудоцитах по всему организму, так и в мозге, в специальной эндокринной железе — эпифизе.

Синтез мелатонина контролируется солнечным светом. Именно он является тем веществом, которое синхронизирует биологические день и ночь с днем и ночью окружающей нас среды — хронобиотиком.

Выработка мелатонина происходит исключительно в темное время суток. При искусственном освещении в ночное время синтез мелатонина тормозится. У вас может нарушиться выработка мелатонина, если в вечернее время вы смотрите на источники синего света (460–480 нм) интенсивностью от 60 до 130 люкс — например, на экраны ноутбуков или смартфонов.

Мелатонин не только реализует важные для организма функции антиоксиданта и хронобиотика, но и оказывает влияние на углеводный обмен, секрецию инсулина, гормонов жировой ткани (лептина, адипонектина) и пищевое поведение. Благодаря своим свойствам мелатонин регулирует метаболизм практически в каждом типе клеток.

Почему может развиваться недостаток мелатонина? Тому может быть множество причин: уже упомянутое избыточное освещение в ночное время, сменный график работы, облучение области эпифиза и т.д. Но одной из причин также являются возрастные изменения организма.

После пика в препубертате уровень мелатонина снижается до стабильного «взрослого» уровня — именно тогда у человека должны стабилизироваться его «биологические часы». Мелатонин вырабатывается в нужном количестве и в нужное время, человек начинает ложиться и вставать примерно в одно и то же время — в соответствии со своим хронотипом (если, конечно, ему не мешают внешние обстоятельства вроде графика работы).

Но у людей старше 25–40 лет выработка мелатонина эпифизом снижается — примерно до 60% от «взрослого» уровня. С этого момента происходит постоянное снижение уровня гормона, вплоть до 20% от «взрослого» уровня к 90 годам.

Как понять, что уровень мелатонина у вас может быть снижен?

• Вы с трудом засыпаете по ночам, часто чувствуете слабость, усталость, сонливость в дневные часы. 
• У вас увеличивается аппетит.
• Появляются или обостряются расстройства пищевого поведения

В такой ситуации необходимо обратиться ко врачу — сомнологу или эндокринологу, который уже порекомендует необходимые исследования.

Пониженный мелатонин может снижать качество жизни, к тому же это один из факторов риска преждевременной смерти. Нехватка мелатонина может приводить к расстройству сна, повышению риска сахарного диабета 2-го типа и онкологических заболеваний, главным образом — рака молочной железы и простаты.

Некоторые из этих проявлений можно устранить с помощью терапии мелатонином.

Возможные бонусы правильно подобранной терапии мелатонином:

• улучшение количества и качества сна;
• антиоксидантный эффект, профилактика онкологических заболеваний;
• снижение жировой массы тела.

Но принимать мелатонин безопасно не для всех. С осторожностью стоит рассматривать терапию мелатонином при наличии эпилепсии, аутоиммунных заболеваний, тяжелой почечной и печеночной недостаточности.

Мои надпочечники устали?

В последние годы наряду с перечисленными выше гормонами в причины старения организма стали записывать так называемый «синдром усталости надпочечников». При этом современная доказательная медицина полностью отрицает существование такого состояния. 

По мнению приверженцев этой теории, постоянный стресс (сопровождаемый выработкой гормонов — особенно кортизола) создает чрезмерную нагрузку на надпочечники — и железы «выгорают». Отсутствие должного количества гормонов надпочечников, якобы возникающее в итоге, приводит к появлению множества симптомов: усталость, проблемы с засыпанием или пробуждением, а также потребность в стимуляторах, таких как кофеин, чтобы сохранять бодрость днем.

В связи с быстрым темпом современной жизни, многие люди находятся в состоянии постоянного стресса и лишены полноценного сна. Легко понять, почему люди находят свои симптомы в «синдроме усталых надпочечников» и с радостью начинают лечить это состояние. Но в систематическом обзоре, опубликованном в 2016 году в BMC Endocrine Disorders, сообщается, что не найдено никакого подтверждения тому, что «усталость надпочечников» действительно существует. Усталость надпочечников не признается Обществом эндокринологов или другими эндокринологическими сообществами, в отличие от реально существующего заболевания — надпочечниковой недостаточности. 

Самое парадоксальное, что «синдром усталости надпочечников» по своим симптомам даже близко не похож на надпочечниковую недостаточность. Первичная надпочечниковая недостаточность может развиваться вследствие аутоиммунного или инфекционного заболевания, метастатического поражения надпочечников, а также из-за их хирургического удаления. Это состояние характеризуется потерей веса, болью в суставах, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, сухостью кожи, низким артериальным давлением и утомляемостью. И, конечно, это заболевание требует гормональной терапии — глюкокортикостероидами, минералокортикостероидами и иногда андрогенами. 

Понравился материал? Подпишитесь на еженедельную email-рассылку Reminder!

Биоритмы человека в вопросах и ответах

1. Почему люди делятся на «жаворонков» и «сов»?

У «жаворонков» и «сов» в разное время суток начинается выработка гормонов сна (мелатонин) и пробуждения (кортизон). У «жаворонков» выработка мелатонина стартует в 19.00 и достигает своего пика к 21.00. В это время они уже могут ложиться спать. У «сов» эти цифры смещены к 21.00 (начало) и 00.00 (максимум).

Однако после полуночи врачи настойчиво рекомендуют укладываться в постель обеим «птичкам», ведь ночные бдения одинаково разрушительны для здоровья и сов, и жаворонков. К четырем часам утра в организме «жаворонка» вырабатывается кортизон, и к шести человек уже готов встретить новый день. «Сова» же готовится к пробуждению не раньше восьми-девяти утра (начало производства кортизона 6.30 — 8.30).

2. Чем вредна работа по ночам?

Ночные вахты, смены, дежурства переключают биологические часы на новое время, при этом исчерпываются внутренние резервы организма. Потеря веса – характерная черта регулярного недосыпания, даже если на завтрак, обед и ужин человек употребляет самые калорийные продукты. Напрасно требовать от «совы» остроты ума и быстрой реакции в первой половине дня. Активность в течение дня обеспечивают катехоламины – гормоны бодрости, стресса, агрессии. Однако возможности надпочечников – фабрики по их производству – ограничены, и если организм «совы» для поддержания трудоспособности вырабатывал катехоламины целую ночь, то в течение дня их будет произведено значительно меньше. Отсюда – сонливость, заторможенность. Регулярные ночные бодрствования угрожают появлением новых и восстановлением старых болезней, ведь катехоламины принадлежат к очень полезным адаптационным гормонам, которые защищают здоровье в стрессовых ситуациях.

3. Что делать, если рабочий график не согласовывается с биоритмами человека?

Наилучшее тонизирующее средство – положительные эмоции. Например, «сове» вечером очень полезно представить и поверить в то, что утром ее ждет много приятных событий и встреч. Однако в идеале человек должен дать волю собственным биоритмам: «жаворонок» – лечь спать сразу после заката солнца, «сова» – хорошо выспаться утром. Биоритмы обязательно нужно учитывать перед визитом в кабинет диагностики. «Жаворонку» не следует посещать его после 18.00, когда функциональная активность органов и систем снижена. Соответственно, «сову» нет смысла обследовать с самого утра.

4. С какой ритмичностью функционируют внутренние органы в течение дня?

По мудрому замыслу природы внутренние системы человека в разное время работают с разной интенсивностью. Например, максимальная активность толстого кишечника – с 5 до 7 часов утра. Идеальное время для завтрака (7.00 — 9.00) совпадает с наивысшей активностью желудка. В следующие два часа (9.00 — 11.00) в работу включается поджелудочная железа, которая выделяет ферменты для расщепления пищи. С 11.00 до 13.00 удваивает силу сердечная мышца. Параллельно с 9.00 к 12.00 наступает период максимальной трудоспособности (кстати, второй удачный отрезок времени для умственного труда – с 18.00 до 21.00). Впрочем, оптимальные часы интеллектуальной работы у «жаворонка» могут сдвинуться на два часа назад, а у «совы» – на два часа вперед.
С 13.00 до 15.00 и с 15.00 до 17.00 активно работают тонкий кишечник и мочевой пузырь. Это время физической активности, всасывания питательных веществ, вывода из организма лишнего балласта.

5. Совпадает ли время максимальной активности органов с возможными сбоями в их работе?

Конечно. К примеру, вызовы по поводу почечных колик на станцию скорой помощи чаще всего поступают в промежутке с 17.00 до 19.00 – это время функциональной активности почек. Выезды к больным бронхиальной астмой, как правило, случаются с трех до пяти утра – во время активной работы легких. Болезни, связанные с появлением гиперфункции (усиленной деятельностью органа), как правило, обостряются в период максимальной активности, а болезни с признаками гипофункции (недостаточной работы) – в период покоя конкретного органа. Применяя эти знания, врач может предотвратить возможный приступ болезни у пациента, посоветовав ему употреблять препарат за полтора часа до возможного обострения.

6. Какие процессы активизируются в темное время суток?

Ночной период называют «царством вагуса» – главного нерва вегетативной нервной системы, который тормозит все процессы в организме. В это время понижается тонус сосудов и артериальное давление, замедляются сердечные сокращения. Эпифиз уменьшает выработку гормона бодрости серотонина, зато возрастают ставки гормона сна мелатонина. С 23.00 до 1.00 желчный пузырь активно вырабатывает желчь и именно в это время в нем чаще всего образовываются камни, поэтому диетологи рекомендуют съесть вечером порцию салата из свежей капусты или небольшой кусочек сала. Дальше эстафета переходит к печени, которая интенсивно выполняет свою миссию фильтрования с 1 до 3 часов ночи.

7. Как влияет на самочувствие смена времен года?

Из-за изменения продолжительности дня и ночи, количества солнечной энергии и действия гравитации Земли, Солнца и Луны в разные поры года активизируются и наоборот, «берут отпуск» разные органы и системы. Летом интенсивнее работает сердце, зимой – почки, весной – печень, в осеннюю пору – легкие. Желудок и поджелудочная железа включают дополнительные мощности в период межсезонья. В периоды сезонной активности органов лечение, очищение и восстановление дают наилучшие результаты. Но профилактику заболеваний следует проводить накануне опасного сезона. Например, сердце поддерживают весной, почки – осенью, печень – зимой, легкие – летом.

Почему надо спать в полной темноте

Современные спальни наполнены светом — мерцанием монитора и электронных часов, уличным освещением. Проблема в том, что постоянное пребывание на свету приводит к проблемам со здоровьем.

Чтобы понять, почему свет в ночное время пагубно влияет на здоровье, можно обратиться к истории. Пока искусственные источники освещения не заполнили быт человека, было только два «светильника»: днём — солнце, а ночью — звёзды, луна и костёр.

Это сформировало циркадные ритмы человека, которые, несмотря на смену освещения, до сих пор регулируют состояния сна и бодрствования. Сегодня ночное искусственное освещение ломает вековые привычки человека. Будучи не таким ярким, как солнечный свет, но при этом ярче света от луны и звёзд, оно запускает целый каскад биохимических реакций, включая производство кортизола и мелатонина.

Мелатонин и кортизол

Выработка мелатонина — ключ к пониманию того, почему искусственное освещение так вредно. Этот гормон вырабатывается в шишковидной железе только при условии абсолютной темноты и отвечает за циклы сна и бодрствования. Мелатонин снижает кровяное давление, температуру тела и уровень глюкозы в крови, то есть делает всё, чтобы обеспечить организму спокойный глубокий сон.

В человеческом мозге есть часть, отвечающая за биологические часы — супрахиазмальное ядро в гипоталамусе. Это группа клеток, которая реагирует на темноту и свет, и подает в мозг сигналы о том, когда пора засыпать и просыпаться.

Кроме того, супрахиазмальное ядро отвечает за изменение температуры тела и выработку кортизола. В тёмное время суток количество кортизола снижается, позволяя нам спать, а днём — повышается, регулируя уровень энергии.

Все эти процессы естественны, но искусственное освещение ночью сбивает их. Организм реагирует на свет и повышает уровень кортизола в ночное время, так что человеку становится труднее уснуть. Кроме того, высокий уровень «гормона стресса» снижает устойчивость организма к инсулину и воспалениям. В результате того, что кортизол вырабатывается не вовремя, нарушается аппетит и сон.

Однако уровень гормонов регулируется не только количеством света в данный момент, но и тем, сколько света вы получили до этого.

Свет перед сном

Исследования показали, что если перед сном проводить время при тусклом свете вместо комнатного, то время, в течение которого вырабатывается мелатонин, увеличивается на 90 минут. Если спать при комнатном освещении, уровень мелатонина снижается на 50%.

В таком ракурсе любой свет в спальне становится настоящей проблемой, а планшеты, смартфоны и энергоэффективные лампы делают только хуже. Синий свет от светодиодов особенно сильно подавляет выработку мелатонина.

Опасность рака

К сожалению, нарушение выработки гормонов провоцирует не только плохой сон, но и приводит к более серьёзным последствиям. В течение 10 лет проводилось исследование, доказавшее, что сон при свете повышает риск заболеть раком.

Участницы эксперимента, спавшие при свете, имели на 22% больше шансов заболеть раком молочной железы, чем женщины, отдыхающие в полной темноте. Исследователи считают, что это зависит от уровня мелатонина. Ещё раньше опыты in vitro доказали, что мелатонин блокирует рост клеток меланомы.

В другом исследовании, крысы с ксенотрансплантатами рака молочной железы получили перфузию крови женщин, спавших при ярком свете, и участниц эксперимента, спавших в полной темноте. У крыс, получивших кровь от первых, не наблюдалось улучшений, тогда как у вторых опухоль уменьшалась.

Опираясь на данные этих исследований, можно сказать, что сон в темноте является профилактикой раковых заболеваний и остается только посочувствовать людям, работающим в ночную смену.

Даже тусклый свет вреден

К сожалению, свет в спальне в ночное время не обязательно должен быть ярким, чтобы причинить ущерб здоровью. Хватит даже тусклого освещения. Исследования, проводившиеся на хомяках, доказали, что тусклый свет в ночное время вызывает депрессию.

Хомяки, освещаемые ночью тусклым светом, проявляли меньше интереса к сладкой воде, которую они так любят. Однако когда освещение убрали, хомяки вернулись к прежнему состоянию. Кроме того, постоянный тусклый свет в спальне плохо сказывается на иммунитете, поскольку уровень мелатонина снижается, а вместе с ним ухудшаются иммунологические показатели.

То есть, если у вас в спальне есть электронные часы с подсветкой или другие светящиеся приборы, работающие всю ночь — это повод задуматься, так ли они необходимы. И это не говоря о постоянном свете от уличного освещения, который проникает в окно, когда нет плотных штор.

И ещё проблемы со здоровьем

Мелатонин помогает бороться со старением. Он защищает клетки мозга от воздействия свободных радикалов и предотвращает дегенеративные изменения. Гормон выполняет функции антиоксиданта, обеспечивающего защиту внутри клеток мозга, и может использоваться людьми после 40 лет в качестве профилактики болезни Паркинсона.

Ещё одна проблема от недостатка мелатонина — ожирение. Доказано, что свет в ночное время способствует увеличению веса, нарушая естественные ритмы организма. Эксперименты на мышах показали, что грызуны, подвергаемые ночному освещению, набирали вес гораздо быстрее спавших в темноте. Хотя количество еды и активности было одинаковым.

Что же делать?

Подводя итог, вот несколько правил:

1. Уберите из спальни всё, что светится в темноте, включая часы, электронные приборы, гаджеты и всякие расслабляющие лампы типа «звёздного неба», которые вы оставляете гореть на ночь.
2. Выключайте весь свет ночью, даже самые тусклые ночники.
3. Повесьте плотные шторы или закройте жалюзи, чтобы уличное освещение не проникало в комнату.
4. Не читайте перед сном на планшете или смартфоне и вообще не берите их в спальню.
5. Постарайтесь сменить работу на такую, где не будет ночных смен.

Читайте также 🌝

Что такое мелатонин

Дата публикации: 26-09-2019 Дата обновления: 30-09-2021

Мелатонин является современным снотворным, который способен не только бороться с хронической бессонницей, но и регулировать биологические ритмы организма. Мелатонин вырабатывается нашим организмом, поэтому препарат, отпускаемый в аптеках, близок к нашему естественному веществу. В этой статье специалисты медицинского центра “НАТАЛИ-МЕД”  рассмотрят, что из себя представляет это вещество и для чего она нужно. 
Мелатонин – этот гормон, который вырабатывается шишковидной железой, также в незначительной концентрации его образуют клетки кишечника; его концентрация меняется в зависимости от времени суток: так, мелатонин повышается вечером и понижается к утру, тем самым наш полноценный сон зависит от пика выработки мелатонина в ночное время. 

Проблема бессонницы.

Бессонницу лечит врач-невролог в медицинском центре “НАТАЛИ-МЕД”, к которому, к сожалению, приходят лишь единицы. К сбою биологических часов следует относиться очень серьезно, – эта патология называется десинхронозом. 

Основными причинами десинхроноза являются: неправильный образ жизни, работа по ночам, просмотр фильмов и сериалов в ночное время, также от этой проблемы страдают те люди, деятельность которых связана с ночными перелетами. Следует лишь ненадолго выбиться из привычного ритма жизни, как в скором времени может развиться хроническая бессонница, появиться головная боль, хроническая усталость и многие другие проблемы, с которыми человек, к сожалению, уже не можете справиться самостоятельно. 

Помимо вышеперечисленных симптомов нарушения выработки мелатонина имеются и другие последствия: повышенное артериальное давление, частая смена настроения, увеличение массы тела, депрессивные состояния и повышенная стрессовая готовность. Также от хронической бессонницы часто страдают пожилые люди. 

Говоря о важности мелатонина, следует отметить, что это не обычное снотворное, а участник многих важных процессов в нашем организме, его недостаток сказывается также и на эмоциональном состоянии человека, вызвать депрессивные расстройства, которые в дальнейшем лечатся специальными препаратами. 

У женщин в период климакса также мелатонин должен быть в необходимой концентрации, чтобы смягчить гормональную перестройку организма и ее последствия. Наш организм – это слаженно работающий механизм, в котором все гормоны и системы должны быть в норме, и, если нарушается выработка хоть одного вещества, то это негативно сказывается на нашем здоровье.

Достоинство мелатонина, как снотворного, заключается в отсутствии привыкания к нему, но при ярко выраженной хронической  бессоннице он может оказаться малоэффективен. Также, к приему мелатонина имеются противопоказания: его нельзя прописывать пациентам с эпилепсией, женщинам, планирующим беременность, а также тем людям, у которых имеются нарушения функции щитовидной железы. У мелатонина есть и плохая переносимость: у людей могут возникнуть ночные кошмары. 

Следует понимать, что проблему нарушения сна нужно искать в образе жизни, питании, физической активности, работе, отношениях в семье и других внешних факторах, которые могут мешать нормальному ночному сну, а уже потом обращаться к специалисту.

Как гормон сна запускает процесс старения и набора веса | moika78.ru

Один из главных секретов красоты и молодости — это здоровый сон. Выработка мелатонина (гормона сна)  играет важную роль в защите организма от болезней, стресса, ожирения и старения. Подробнее — в материале Мойки78.

Мелатонин отвечает за сон, бодрствование и обмен веществ. Его производство стимулируется темнотой и подавляется светом, процесс выработки гормона продолжается и в течение ночи (пока наш мозг думает, что на дворе ночь). Однако не стоит думать, что жизнь в вечной темноте поможет обмануть необратимые процессы — наш организм имеет свой внутренний «таймер», который регулирует время сна.

При правильном режиме мелатонин выполняет следующие функции:

• облегчает засыпание;
• обладает антистрессовым свойством;
• замедляет процесс старения;
• усиливает иммунитет;
• принимает участие в регуляции кровяного давления, работе ЖКТ, работы клеток головного мозга;
• участвует в регуляции веса тела;
• имеет противоопухолевый эффект.

Поэтому достаточно просто ложиться спать вовремя. При относительно спокойном ритме жизни организм постепенно привыкает к определенному режиму дня и ночи, а выработка гормона сна начинает работать «как часы».

Производство мелатонина стимулируется темнотой и подавляется светом. Фото: Мойка78 / Валентин Егоршин

Пик выработки гормона сна приходится на отрезок от 23:00 до 3 часов утра.

Недостаток меланина чреват быстрым старением, ожирением, снижением чувствительности к инсулину и образованием раковых опухолей.

Что провоцирует этот недостаток:

• бессонница;
• обильная и тяжелая пища перед сном;
• сезон белых ночей или полярных суток;
• частная смена часовых поясов с нарушение режима сна.

Во всех этих случаях, а также с возрастом, потребность в мелатонине возрастает, поэтому врачи рекомендуют принимать его дополнительно, в виде таблеток или БАДов.

Кроме того, гормон сна регулирует обмен веществ и способствует поддержанию в организме достаточного количества бурого жира (его клетки отвечают за термообмен — калории перерабатываются в энергию и тепло).  Чем меньше мелатонина вырабатывает наш организм, тем быстрее мы толстеем.

Именно с этим связано утверждение о том, что недостаток сна приводит к ожирению.

Ранее Мойка78 рассказывала, почему летом мы едим меньше, но все равно поправляемся. Как правило, данную загадку довольно просто разгадать — следует обратить внимание на то, что вы пьете.

10 продуктов, которые помогут со сном

Проблемы с отходом ко сну все люди решают по-разному – кто-то уповает на снотворное, другие же изнуряют себя тренировками, пьют отвары из трав или устанавливают кровать по фэншую. В то же время существует намного более простой способ заснуть легко, непринужденно и с пользой для тела. Заключается он в правильном подборе продуктов, богатыми триптофаном, серотонином и мелатонином, для вечернего перекуса. Эти химические вещества регулируют внутренние часы организма, помогая засыпать в нужное время и делая ночной отдых более глубоким и полезным.

Вишня

Это одна из немногих натуральных продуктов, содержащий в своем составе мелатонин, гормон, регулирующий биоритм. Одно из недавних исследований показало, что концентрированный вишневый сок помогает с засыпанием порой даже эффективнее, чем специальные добавки. Единственный способ проверить данный факт – испробовать его на себе.

Мармелад

Мармелад – продукт насколько же эффективный в борьбе с бессонницей, насколько и опасный в плане высокого содержания сахара. Да, высокий гликемический индекс стимулирует высвобождение гормонов сна, но переедание чревато обратным эффектом – ненужной бодростью через какое-то время.

Грецкий орех

Кроме того, что грецкие орехи сами по себе содержат мелатонин, так еще и триптофан – аминокислота в их составе – помогает организму самому вырабатывать нужные для засыпания компоненты. Только заранее наколите себе орехов, чтобы в неурочный час не совершать лишней физической активности.

Миндаль

Еще один орех за счет высокого содержания магния помогает естественным образом замедлить частоту сердечного ритма, успокоить нервы и расслабить мышцы. Самое приятное – это то, что для этого достаточно всего пары-тройки орехов!

Арбуз 

Хотя нам всем с детства и говорили не есть много арбуза на ночь, но есть в его употреблении именно в это время и научно обоснованные плюсы. Так, сладкая мякоть этой большой ягоды способствует продлению фаз глубокого сна, что положительно сказывается на утреннем самочувствии. Но арбузом, действительно, не стоит злоупотреблять, иначе до утра придется проснуться минимум один-два раза.

Тунец

Если вы занимаетесь в тренажерном зале в вечернее время, то лучше, чем тунец, вам закуски перед сном просто не найти. Данный вид рыбы содержит много белка, который необходим для роста мышечной массы, и витамина В6, стимулирующего секрецию мелатонина и серотонина. Кроме тунца, данным витамином также богат палтус и лосось.

Белый рис 

Из этого и предыдущего продукта в списке можно сделать неплохое блюдо на ужин, который, правда, не должен заканчиваться непосредственно перед отходом ко сну. Такое комбо подкрепит ударную дозу витамина В6 в тунце высоким гликемическим индексом белого риса. Результат – заблаговременная подготовка мозга к ночному замедлению биоритма.

Хлеб 

Любите перекусить тостом с маслом перед сном? Отлично, вы находитесь на верном пути к объятиям Морфея, так как богатый углеводами хлеб помогает заснуть вдвое быстрее обычного времени. Вот только сливочное масло лучше заменить менее жирным миндальным или просто сыром.

Йогурт 

Богатый кальцием йогурт, которым можно, например, заправить фруктовый салат или мюсли, также подстегнет выработку мелатонина в вечернее время. В принципе, стоило ожидать что-то подобное от продукта, сделанного из молока, которое во все времена отличалось своими усыпляющими свойствами.

Овсяная каша 

Оказывается, с овсянкой хорошо не только встречать новый день, но и провожать его – питательное блюдо вечером доставит организму необходимое количество углеводов и кальция, чтобы помочь заснуть сном младенца. Не лишним будет добавить в кашу банан, также богатый природными релаксантами вроде калия и магния.

Информация с сайта steaklovers.menu

 

Natrol® Мелатонин, Поддержка сна, таблетки с замедленным высвобождением

В: Что такое мелатонин?

A: Мелатонин, также известный как «гормон сна», представляет собой естественный гормон, вырабатываемый шишковидной железой головного мозга. Он регулирует цикл сна и бодрствования, сообщая организму, когда пора спать.

Q: Что означает «Time Release»?

A: Таблетки с замедленным высвобождением Natrol разработаны таким образом, чтобы они высвобождались медленно в течение определенного периода времени.

Q: Почему я должен использовать метод доставки «Time Release»?

A: Таблетки с замедленным высвобождением позволяют вашему организму более равномерно высвобождать наши формулы, что может привести к принятию меньшего количества таблеток. †

В: Какие побочные эффекты могут возникнуть при приеме мелатонина?

A: Наиболее частые побочные эффекты, связанные с мелатонином, включают головную боль, дискомфорт в желудке, утреннюю сонливость, дневное «похмелье» или ощущение «тяжести в голове».«Если вы чувствуете вялость, тяжесть в голове или чувство похмелья, вероятно, вы принимаете слишком много для своего тела или принимаете их слишком поздно ночью. Дайте себе пару выходных и попробуйте снизить дозу миллиграмма.

В: Кому не следует принимать мелатонин?

A: Если вы принимаете лекарства, страдаете каким-либо заболеванием, беременны или кормите грудью, страдаете аутоиммунным заболеванием или депрессивным расстройством, проконсультируйтесь с врачом перед использованием этого продукта. Не принимать во время работы с механизмами или за рулем транспортного средства.Не для детей младше 4 лет. Перед применением у детей проконсультируйтесь с врачом.

В: Какое максимальное количество мелатонина я могу принимать каждый день?

A: Эксперты указывают, что кратковременное употребление (т.е. 3 месяца или меньше) мелатонина в суточной дозе 10 мг не вызывает опасений о вреде для здоровых взрослых. Длительное использование в этой дозировке требует рекомендации и наблюдения со стороны медицинского работника. Индивидуальные результаты будут отличаться от приема мелатонина, и иногда чем меньше, тем лучше.

В: Когда лучше всего принимать мелатонин?

A: Рекомендуется принимать мелатонин за 20-30 минут до того, как вы собираетесь ложиться спать.

В: Могу ли я стать зависимым от мелатонина?

A: Natrol Мелатонин не вызывает привыкания и не является лекарством.

В: Является ли Natrol Мелатонин вегетарианским?

A: Да, Natrol Melatonin на 100% вегетарианский.

BBC — Наука и природа — Человеческое тело и разум

Поздняя ночь и лень

Сон сходит с ума в подростковом возрасте.У многих подростков есть энергия, чтобы играть в компьютерные игры до поздней ночи, но они не могут найти в себе силы встать с постели вовремя в школу. Это может быть больше, чем просто лень и плохое поведение.

Новое исследование показывает, что гормональный сдвиг в период полового созревания может вызывать у подростков любовь к полежать, но ненавидеть раннюю ночь. Одно можно сказать наверняка — сон имеет решающее значение для подростков, потому что именно во время сна они выделяют гормон, необходимый для скачка роста.Им нужно больше сна, чем детям и взрослым, но они спят меньше, чем им обоим.

Проблемы хронометража

Разум и тело не работают одинаково в течение дня. Механизм времени в мозге регулирует функции организма в течение 24-часового периода. Ночью снижается частота сердечных сокращений, понижается артериальное давление и перестает вырабатываться моча. Когда встает солнце, тело начинает просыпаться.

Одно важное изменение, которое происходит в ночное время, — это повышение уровня мелатонина «гормона тьмы», который помогает нам заснуть.Большинство взрослых начинают вырабатывать мелатонин примерно в 22:00. Когда подростков изучали в лаборатории сна, исследователи обнаружили, что они начинают вырабатывать гормон только в час ночи.

Эта задержка выработки мелатонина может быть вызвана поведением подростков. Когда они ложатся спать допоздна, они часто играют в компьютерные игры или смотрят телевизор. Это стимулирует мозг и подвергает подростков воздействию яркого света, который может вызвать более позднее высвобождение мелатонина.

С другой стороны, гормональный сдвиг в период полового созревания может подтолкнуть выброс мелатонина назад, и в этом случае подростки не дают спать своим телом — они просто не могут помочь своему особому поведению во сне.

Дайте спящим подросткам полежать

Не имеет значения, вызваны ли поздние ночи биологией или поведением — многие подростки недосыпают. Недостаток сна может привести к капризности, импульсивности и депрессии.

В Америке некоторые школы отложили начало занятий, чтобы дать подросткам дополнительное время для сна. Одна школа отметила значительное улучшение успеваемости своих учеников.

Время высвобождения мелатонина — побочные эффекты, взаимодействия, применение, дозировка, предупреждения

Мелатонин — это искусственная форма гормона, вырабатываемого в головном мозге, который помогает регулировать цикл сна и бодрствования.

Мелатонин был использован в альтернативной медицине как вероятно эффективное средство при лечении бессонницы (проблемы с засыпанием или бессонницей). Мелатонин также вероятно эффективен при лечении расстройств сна у слепых людей.

Мелатонин также , возможно, эффективен при лечении смены часовых поясов, высокого кровяного давления, опухолей, низкого уровня тромбоцитов (клетки крови, которые помогают свертываться крови), бессонницы, вызванной абстиненцией от наркозависимости, или беспокойства, вызванного хирургическим вмешательством.Местная форма мелатонина, наносимая на кожу, , возможно, эффективна для предотвращения солнечных ожогов.

Мелатонин также использовался для лечения бесплодия, для улучшения сна, вызванного сменной работой, или для улучшения спортивных результатов. Однако исследования показали, что мелатонин не может быть эффективным при лечении этих состояний.

Другие применения , не подтвержденные исследованиями , включали лечение депрессии, биполярного расстройства, деменции, дегенерации желтого пятна, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, увеличенной простаты, синдрома хронической усталости, фибромиалгии, синдрома беспокойных ног, язв желудка, синдрома раздраженного кишечника, отмены никотина , и многие другие условия.

Неизвестно, эффективен ли мелатонин при лечении какого-либо заболевания. Лекарственное использование этого продукта не было одобрено FDA. Мелатонин не следует использовать вместо лекарств, прописанных вам врачом.

Мелатонин часто продается как растительная добавка. Для многих растительных соединений не существует регулируемых производственных стандартов, и было обнаружено, что некоторые продаваемые добавки содержат токсичные металлы или другие лекарства. Травяные / лечебные добавки следует приобретать из надежных источников, чтобы свести к минимуму риск заражения.

Мелатонин также можно использовать для целей, не указанных в данном руководстве по продукту.

Как долго мелатонин действует на сон?

Заявление об ограничении ответственности: Эта статья предназначена только для информационных целей и не должна рассматриваться как медицинский совет.

У всех были беспокойные ночи. Если вы ворочаетесь ночью или начинаете считать овец впервые, вы наверняка слышали о популярном снотворном мелатонине. Но что такое мелатонин и как долго мелатонина хватает на сон?

Мелатонин — это естественный гормон, который способствует сонливости, поэтому вы быстро засыпаете.Многие люди обратились к добавкам мелатонина, которые доступны без рецепта, чтобы помочь им поймать некоторые ззз в крайнем случае.

Перед использованием мелатонина важно понять, какое влияние он может оказать на ваше здоровье. Продолжайте читать, чтобы узнать все, что вам нужно знать об использовании мелатонина для сна.

Что такое мелатонин?

Мелатонин — гормон, который способствует сонливости, регулируя ваш циркадный ритм. Мелатонин может помочь регулировать цикл сна и может использоваться в качестве снотворного при таких состояниях, как бессонница.Вот некоторые повседневные ситуации, в которых люди обычно употребляют мелатонин:

• Восстановление после смены часовых поясов
• Мигрень
• Бессонница
• Побочные эффекты стимулирующих препаратов, таких как Adderall
• Симптомы расстройств нервного развития, таких как расстройство аутистического спектра
• синдром раздраженного кишечника

Но как влияет на ваше тело синдром раздраженного кишечника? По словам эксперта по сну Джонса Хопкинса Луиса Ф. Буэнавера, доктора философии, C.B.S.M., уровень мелатонина повышается по вечерам, чтобы ввести вас в состояние спокойного бодрствования, которое помогает уснуть.Ваше тело естественным образом вырабатывает мелатонин, и прием мелатонина по вечерам может помочь дополнить ваше естественное производство мелатонина, чтобы получить необходимый вам отдых.

Как работает мелатонин?

Мелатонин вырабатывается шишковидной железой мозга, которая превращает серотонин в мелатонин, когда внутренние часы посылают ему правильный сигнал. Высокий уровень мелатонина вызывает снижение артериального давления и температуры тела, создавая настроение для сна. Кроме того, если ваше тело чувствует, что сейчас ночь, и ваши глаза поглощают меньше света, ваше тело будет знать, что нужно переключиться с производства серотонина на производство мелатонина.

Это одна из причин, почему так важно выключать свет и соблюдать надлежащую гигиену сна перед сном. Если вы не выключите свет, вашему организму будет сложнее вырабатывать мелатонин, а это значит, что вы не готовы ко сну.

Сколько времени нужно, чтобы мелатонин работал?

Добавки мелатонина обычно начинают действовать через 20 минут — два часа после приема внутрь, поэтому Буэнавер предлагает принимать от одного до трех миллиграммов за два часа до сна .

Кроме того, естественный уровень мелатонина повышается примерно за два часа до сна, поэтому регулярный распорядок дня перед сном может помочь вашему организму подать сигнал о том, что пора увеличить выработку мелатонина.

Мелатонин может влиять на всех по-разному, а это означает, что нет единого правильного ответа на вопрос, как долго действует мелатонин. Возможно, вам придется провести несколько проб и ошибок, чтобы выяснить, когда принимать мелатонин перед сном и сколько принимать, чтобы вы могли спать.

Обычный vs.Расширенная версия

Когда вы думаете о мелатонине, вы, вероятно, думаете о обычных таблетках, которые мгновенно высвобождают мелатонин в ваше тело. Однако таблетки мелатонина с пролонгированным высвобождением, иногда называемые таблетками с замедленным или замедленным высвобождением, позволяют мелатонину постепенно растворяться в организме.

Мелатонин с пролонгированным высвобождением имитирует естественное производство мелатонина в вашем организме, и для людей, которые просыпаются всю ночь, он особенно полезен для того, чтобы вы уснули и снова заснули.

Как долго мелатонин остается в вашем организме?

Регулярный период полувыведения мелатонина или время, которое требуется вашему организму, чтобы снизить уровень мелатонина наполовину, составляет около 40 минут. Это означает, что половина мелатонина обрабатывается в течение первых 40 минут, а другая половина обрабатывается в течение оставшейся части ночи.

Факторы, влияющие на продолжительность действия мелатонина

Но как долго мелатонин остается в вашем организме? Мелатонин обычно остается в вашем организме от четырех до восьми часов, но этот диапазон во многом зависит от внешних факторов, в том числе:

• Возраст : Ваш метаболизм замедляется с возрастом, а это означает, что скорость, с которой ваше тело может метаболизировать мелатонин, также замедляется.Чем вы старше, тем дольше действует мелатонин.
  
• Кофеин : Исследования показали, что кофеин может изменять выработку мелатонина, снижая эффективность добавки.
  
• Освещение : Воздействие яркого света, особенно синего света, излучаемого технологией, может посылать в ваш мозг сигнал о том, что сейчас дневное время, что затрудняет действие мелатонина.
  
• Размер тела : Такие факторы, как ваш рост и вес, влияют на то, как вы усваиваете мелатонин и как он влияет на вас.
  
• Употребление табака : Исследования на животных показали, что никотин подавляет эффективность мелатонина в организме.
  
• Другие лекарства : Дополнительные лекарства, такие как антикоагулянты, иммунодепрессанты и стимуляторы, могут снижать эффективность мелатонина.

Как долго мелатонин стирается?

Мелатонин проходит от четырех до восьми часов, но количество мелатонина, которое вы принимаете, может значительно отличаться от этого числа.Как правило, Буэнавер рекомендует принимать самую низкую возможную дозу и советует начинать с одного-трех миллиграммов.

При более низкой дозировке мелатонин изнашивается быстрее, и вы с меньшей вероятностью испытаете какие-либо побочные эффекты.

Каковы побочные эффекты мелатонина?

Поскольку мелатонин — это пищевая добавка, важно понимать возможные побочные эффекты. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не регулирует мелатонин так, как они регулируют рецепты, а это означает, что нет никаких официальных рекомендаций по приему мелатонина.

Наиболее частые побочные эффекты мелатонина включают:

• Головные боли
• Тошнота
• Сонливость
• Головокружение

Другие, менее распространенные побочные эффекты могут включать:

• Тревога или депрессия
• Раздражительность
• Путаница
• Тремор
• Потеря сна
• Боль в суставах
• Боль в животе
• Судороги

Если вы думаете об использовании мелатонина для сна, заранее поговорите с врачом. убедитесь, что мелатонин — это то, что вам нужно.

Часто задаваемые вопросы

Прежде чем принимать мелатонин, важно понять, как он повлияет на ваш организм, и научиться подбирать для вас правильную дозировку.

5 мг мелатонина усыпят меня?

Разные люди по-разному реагируют на мелатонин, но важно отметить, что мелатонин не действует как лекарство. Более высокая доза не обязательно лучше и может привести к большему количеству побочных эффектов. Вам нужно начать с низкой дозировки, примерно от 1 до 3 мг мелатонина, пока не найдете подходящую дозировку.

Сколько времени нужно, чтобы 5 мг мелатонина начали действовать?

Типичная доза мелатонина составляет до 5 мг, и ее введение может занять до двух часов. Тем не менее, некоторые люди сообщают, что мелатонин действует всего за 20 минут, поэтому вы захотите начать свой распорядок дня перед сном. когда вы принимаете мелатонин.

Неужели 10 мг мелатонина — слишком много?

Клиника Кливленда рекомендует дозы мелатонина от 0,5 до 3 мг в качестве достаточного количества для улучшения сна или лечения смены часовых поясов.Однако мелатонин продается в дозах от 1 до 10 мг, поэтому вы можете разделить свои таблетки, чтобы начать с меньшей дозы. Эффективность мелатонина зависит от времени больше, чем от дозы, поэтому, если более низкая доза, например 5 мг, не работает, нет оснований полагать, что 10 мг обеспечат более сильный эффект.

Трудно ли просыпаться из-за мелатонина?

Сонливость считается одним из наиболее распространенных побочных эффектов мелатонина. Если вы чувствуете, что просыпаться после приема мелатонина труднее, вы можете практиковать естественные способы, которые помогут вам проснуться, например, выставить себя на яркий свет или заправить постель по утрам.

Приведет ли мелатонин к тому, чтобы мое тело перестало его вырабатывать?

Хотя некоторые практикующие врачи выражают обеспокоенность по поводу того, что добавки могут снизить естественное производство мелатонина, исследования не показали, что прием мелатонина приведет к прекращению его естественного производства в организме.

Как долго можно безопасно принимать мелатонин для сна?

Мелатонин можно безопасно принимать на ночь в течение одного-двух месяцев, если вы чувствуете, что он помогает вам уснуть.Тем не менее, Буэнавер предлагает прекратить использование, если вы не чувствуете положительных результатов через неделю или две.

Мелатонин — популярное снотворное, которое может быть очень полезным при правильном приеме. Хотя время от времени беспокойные ночи — это нормально, постоянный отказ от засыпания может быть признаком более серьезной проблемы. Вы можете узнать, как долго сохраняется мелатонин, чтобы поймать ззз.

Проблемы с засыпанием также могут быть результатом плохого сна. Если вы хотите считать овец, возможно, вам стоит подумать о новой подушке или матрасе, чтобы подготовить себя к успеху и создать подходящую среду для сна для спокойной ночи.

Заявление об ограничении ответственности: Эта статья предназначена только для информационных целей и не должна рассматриваться как медицинский совет.

Мелатонин при нарушениях сна — ScienceDirect

Доступно в Интернете 18 сентября 2020 г.

https://doi.org/10.1016/j.nrleng.2018.08.004Получить права и содержание

Аннотация

Мелатонин является основным гормоном, участвующим в контроле цикл сна-бодрствования. Он легко синтезируется и может вводиться перорально, что вызвало интерес к его использованию для лечения бессонницы.Более того, поскольку выработка гормона снижается с возрастом, что находится в обратной корреляции с частотой плохого качества сна, было высказано предположение, что дефицит мелатонина, по крайней мере, частично ответственен за нарушения сна. Таким образом, лечение этого возрастного дефицита представляется естественным способом восстановления качества сна, которое теряется с возрастом пациентов. Однако, несмотря на неоспоримую теоретическую привлекательность этого подхода к бессоннице, имеется мало научных данных, подтверждающих какую-либо пользу этой заместительной терапии.Кроме того, еще предстоит четко определить наиболее подходящие диапазоны доз и фармацевтические препараты для введения мелатонина. В этом обзоре рассматриваются физиология мелатонина, различные фармацевтические препараты и данные о его клинической ценности.

Resumen

La melatonina es la major гормональная импликация en la регуляция осцилляции энтре суэньо у бдительности. Es fácilmente sintetizable y administrable por vía oral, lo que ha propiciado el interés para usarla en el tratamiento de una de las patologías humanas más prevalentes, el insomnio.Además, el hecho de que su producción se reduzca con la edad, en una relación inversamente proporcional a la frecuencia de mala calidad de sueño, ha reforzado la idea de que su déficit es, al menos en parte, ответственный de estos trastornos. En esta línea de pensamiento, remontar el déficit que se va instaurando a medida que transcurre la vida sería un modo natural de restaurant la integridad del sueño, que se va perdiendo con la edad. Sin embargo, pesar del innegable atractivo teórico de esta aproximación al проблема бессонницы, la Evidencia científica que sustenta el posible beneficio de esta terapia sustitutiva es escasa.Ni siquiera están bien Definidos los rangos de dosis a los que administrarla o la formulación farmacológica más adecuada. En la presente revisión se repasa la fisiología de la melatonina, se revisan las características farmacológicas de su administración exógena y se analizan los datos existentes sobre su utilidad clínica.

Ключевые слова

Мелатонин

Циркадный ритм

Первичная бессонница

Коморбидная бессонница

Расстройства циркадного ритма сна

Palabras clave

Мелатонина

Ritmo

Insomnio

Insomnio

Ritmo

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2018 Sociedad Española de Neurología.Опубликовано Elsevier España, S.L.U.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Frontiers | Мелатонин: противодействие хаотическим сигналам времени

Фон

Существенная физиологическая роль гормона шишковидной железы мелатонина заключается в предоставлении информации о фотопериоде (длине дня) для организации сезонной физиологии (1). По-видимому, он не играет важной функции в циркадной системе, но имеет явные модулирующие эффекты. Эти функции зависят в первую очередь от связанных с G-белком мембранных рецепторов MT1 и MT2 (2, 3).Это также может быть связано с периодичностью, отличной от циркадных и сезонных, но пока это новая область (4–6). Его профиль секреции отражает продолжительность скотопериода (ночь). Даже люди с повсеместным искусственным освещением могут показать это изменение в подходящих условиях (7). Первоначально его называли молекулой фото-нейроэндокринного преобразователя, а затем, неофициально, гормоном темноты. Большинство, если не все фотопериодические виды позвоночных зависят от этого сигнала для временного сезонного размножения (1), но см. (8).

Мелатонин синтезируется из триптофана через 5-гидрокситриптофан и 5-гидрокситриптамин (серотонин). Затем N- -ацетилирование серотонина с помощью N -ацетилтрансферазы (арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза, AA-NAT) до N -ацетилсеротонина (NAT) и O -метилирование ацетилсеротонин-O-метилтрансферазой (ASMT), [ранее известная как гидроксииндол- O -метилтрансфераза (HIOMT)] в мелатонин ( N -ацетил-5-метокситриптамин).Существенное увеличение (в 7–150 раз) активности AA-NAT в ночное время обычно ограничивает скорость производства мелатонина. Ритм продукции является эндогенным и генерируется генами часов в супрахиазматических ядрах (SCN), основной центральной системе, генерирующей ритм, или «часах» у млекопитающих (9, 10). Ритм, как и для циркадной системы в целом, синхронизируется с 24 часами в основном за счет цикла свет-темнота, действующего через сетчатку и ретиногипоталамическую проекцию на SCN (9).

Свет подходящей интенсивности и спектрального состава может сдвигать фазу и захватывать циркадные ритмы.Свет также подавляет выработку мелатонина в ночное время (11). Количество света, необходимое для подавления, варьируется от вида к виду, в зависимости от времени ночи, спектрального состава и предыдущего воздействия света. У людей требуется ~ 2000 люкс полного спектра света (домашнее освещение составляет от 50 до 500 люкс) для полного подавления в ночное время. Однако более низкие значения интенсивности частично подавляют и сдвигают ритм (12, 13). В этих эффектах участвует не формирующая изображение фоторецепторная система светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки, с ключевой ролью фотопигмента меланопсина, хотя в нормальных условиях также используется вход от палочек и колбочек (14, 15).У человека максимальное подавление и сдвиг фазы для равного количества фотонов дает синий свет (460–480 нм).

В организме человека мелатонин метаболизируется примерно на 70% до 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s), главным образом в печени, путем 6-гидроксилирования с последующей конъюгацией сульфата (с некоторыми вариациями видов). Также образуется ряд второстепенных метаболитов, включая конъюгат глюкуронида. N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин и N1-ацетил-5-метоксикинурамин первоначально были зарегистрированы как метаболиты головного мозга (1, 16), но оказалось, что их трудно обнаружить в плазме или моче, кроме как после введения экзогенного мелатонина ( 17).Экзогенный пероральный мелатонин с быстрым высвобождением или внутривенный мелатонин имеет короткий метаболический период полувыведения (от 20 до 60 минут, в зависимости от автора и вида), с большим эффектом первого прохождения через печень и двухфазным паттерном выведения (18). Препараты с замедленным высвобождением / пролонгированным высвобождением / устойчивым выбросом, конечно, разработаны для увеличения времени высокой циркуляции мелатонина [например, (19)]. В целом он имеет низкую биодоступность, хотя чрезслизистое введение увеличивает биодоступность (20). Важнейшей особенностью экзогенного мелатонина с точки зрения его клинического применения является его очень низкая токсичность и отсутствие аддиктивных свойств (21, 22).

Источник эндогенного мелатонина

Шишковидная железа является источником подавляющего большинства циркулирующего мелатонина у млекопитающих [например, (23-25)]. Его синтез и присутствие были описаны в большом количестве других структур, но они, по-видимому, не вносят значительного вклада в уровни в крови, например, у людей и грызунов, за исключением следующих специфических манипуляций с синтезом, таких как предоставление избыточного предшественника (26, 27). Пинеэктомия приводит к потере ритма и обычно неопределяемому количеству циркулирующего мелатонина у млекопитающих, хотя с помощью высокочувствительных анализов могут быть обнаружены его следы.Это любопытно с учетом сообщений о синтезе мелатонина непинеальной железы, иногда в очень больших количествах, и высокой липофильной / амфипатической природе молекулы, которая быстро проникает во все компартменты (28, 29). Верхняя шейная ганглионэктомия (денервация шишковидной железы) также устраняет ритм (30). Мелатонин сетчатки представляет большой интерес [например, (31, 32)], но выходит за рамки этого текста.

Считается, что мелатонин, не связанный с шишковидной железой, действует локально (29). Местные эффекты были вызваны в отношении метаболизма, иммунной функции, функции кишечника, воспаления, текучести мембран, митохондриальной функции, апоптоза (как стимуляции, так и ингибирования), улавливания свободных радикалов, прямой антиоксидантной активности, влияния на антиоксидантные ферменты, окислительно-восстановительного потенциала. статус, радиозащита и др. (33).Сообщается о защитных терапевтических эффектах в отношении многих различных систем, но особенно нервной, онкологической и сердечно-сосудистой системы. Считается, что некоторые из этих эффектов не требуют передачи сигналов рецепторами, хотя в настоящее время обнаружено, что рецепторы мелатонина широко распространены.

Совсем недавно было продемонстрировано, что в мозге мышей мелатонин синтезируется исключительно в митохондриальном матриксе. Он высвобождается в цитоплазму, тем самым активируя митохондриальный путь передачи сигнала MT ₁ , который ингибирует вызванное стрессом высвобождение цитохрома c и активацию каспазы: это прелюдия к гибели клеток и воспалению.Это новый механизм, с помощью которого синтезируемый на месте мелатонин защищает от нейродегенерации. Это называется автомитокринной передачей сигналов (34). Еще одно недавнее дополнение к нашему пониманию — наблюдение, что кишечная бактерия Enterobacter aerogenes выражает эндогенные циркадные часы, которые реагируют на сигналы циркадной системы хозяина, гормона мелатонина и изменения температуры. Это устанавливает предполагаемую связь между мелатонином как периферическим циркадным ритмом (временной меткой) и кишечником (35).

Периферически вводимый экзогенный мелатонин (иногда в очень высоких фармакологических дозах) предположительно может получить доступ к различным структурам, участвующим в местных эффектах, даже если эндогенно синтезированный мелатонин не в пинеальной железе, по-видимому, не выходит наружу. Сообщается, что кишечник содержит в 100 раз больше мелатонина, чем шишковидная железа, но не влияет на ритм циркуляции мелатонина. Считается, что он поддерживает (очень низкий) дневной уровень в плазме (27). Хотя мелатонин присутствует в некоторых продуктах питания (36), по опыту авторов трудно показать повышение уровня мелатонина в плазме после обычного приема пищи.Эта область была подробно рассмотрена другими и также будет представлена ​​в этом томе.

В принципе, установленная роль мелатонина в ритмической функции не обязательно несовместима с использованием высоких доз для «защитных» эффектов. Если только не происходит десенсибилизация мембранных рецепторов мелатонина в результате постоянно высоких циркулирующих концентраций (37, 38) и не нарушает функции, реагирующие на низкие уровни мелатонина, такие как сон и циркадная фаза.

Физиология мелатонина

Сезонные ритмы

Поистине отличная физиологическая роль мелатонина была первоначально указана тем фактом, что пинеалэктомия или ганглионэктомия (которая устраняла ритм циркуляции мелатонина) отменяли способность фотопериодических млекопитающих определять сезонную физиологию в зависимости от продолжительности дня (за очень редкими исключениями) (39). , 40).Секреция мелатонина, продолжающаяся длинными ночами и короткая короткими ночами, через фотонейротрансдукцию обеспечивала физиологию тела информацией для организации и определения времени сезонно ритмических функций, таких как размножение и рост шерсти. Замена эндогенного сигнала мелатонина длинными или короткими профилями экзогенного мелатонина при той же концентрации в плазме, что и эндогенный сигнал, была равноценна длине дня для контроля сезонного времени. События, расположенные ниже по течению, в настоящее время исследованы достаточно подробно [e.g., (41, 42)], а обработка мелатонином для изменения сроков сезонного разведения домашних животных, таких как овцы, норки и козы, с целью максимизации прибыли в настоящее время коммерциализируется (43).

У людей есть остаточная сезонность, о чем свидетельствуют многочисленные физиологические переменные. и, в частности, наличием сезонного аффективного расстройства и его лечением подходящим световым воздействием (а иногда и мелатонином как хронобиотиком) (44, 45). Поэтому для терапевтического использования мелатонина у людей никогда не следует забывать, что этот гормон оказывает глубокое влияние на сезонные функции животных.Доказательства антигонадотропного действия больших количеств у человека весьма существенны (46–49), и влияние на пубертатное развитие возможно, но не продемонстрировано. Например, фотопериод, через профиль мелатонина, время полового созревания у овец (50), мелатонин ингибирует LHRH стимуляцию LH в гипофизе новорожденных крыс (46, 51), и в сообщении об успешном лечении задержки полового созревания у молодой женщины, ее производство мелатонина резко снизилось (52). Серьезная попытка разработать его в качестве противозачаточного средства была предпринята около 25 лет назад (53).

Циркадные ритмы

Напротив, довольно сложно показать основные эффекты пинеалэктомии на циркадные ритмы и даже на сон. Первоначальные исследования на крысах с удаленной шишковидной железой показали незначительное влияние на циклы активности и отдыха (54). Эти данные были подтверждены совсем недавним исследованием, снова показывающим, что удаление шишковидной железы не влияет на сон грызунов (55). Однако, если животные подвергались резкому фазовому сдвигу (как при смене часовых поясов), они быстрее адаптировались к новому графику без шишковидной железы (56, 57).Это говорит о том, что шишковидная железа и, следовательно, мелатонин, действуют как тормоз при резких изменениях фазы, что нежелательно в естественной среде. Эта возможность подкрепляется тем фактом, что подавление продукции мелатонина бета-блокатором атенололом приводит к более быстрой адаптации к индуцированным светом фазовым сдвигам у людей (58). По иронии судьбы, хотя экзогенный мелатонин используется для ускорения адаптации, возможно, что функция эндогенного производства будет иметь противоположный характер.

Дальнейшая поддержка модулирующей роли циркадной системы очевидна из того факта, что при постоянном ярком свете животные с удаленной шишкой, по сравнению с искусственно прооперированными животными, демонстрируют более нарушенные ритмы в беге на колесах, общей активности, температуре тела и частоте сердечных сокращений (54 ).Некоторые авторы предположили, что функция пинеальной железы и мелатонина заключается в том, чтобы действовать как связующий агент по отношению к ритмическим системам («циркадный клей»). Это соответствовало бы предполагаемой роли поддержания статус-кво (рис. 1). Это также может быть рассмотрено в отношении любых эффектов на другие периодичности.

Рисунок 1 . Десинхронизированные ритмы приводят к пониженной мощности мультиколебательной системы. Упрощенная диаграмма того, как мелатонин может действовать эндогенно, чтобы поддерживать связь и синхронизацию своих целевых выходов, и как десинхронизированные ритмы могут приводить к снижению производства самого мелатонина.

Поскольку в средствах массовой информации мелатонин постоянно называют гормоном сна, стоит отметить, что сон не является обязательным, хотя мы лучше спим в фазе с ритмично циркулирующим мелатонином и остальной частью циркадной системы (59). По меньшей мере, сложно изучать людей, подвергшихся пинеалэктомии до и после пинеалэктомии. Тем не менее, это было сделано проспективно с помощью до- и послеоперационной полисомнографии, так называемого золотого стандарта измерения сна. Никакого влияния отсутствующей пинеальной железы на сон не наблюдалось (60).Это было небольшое, но тщательное и чрезвычайно редкое исследование, заслуживающее серьезного внимания. Последний комментарий о мелатонине как о «гормоне сна» заключается в том, что это определенно не так у ночных грызунов — это гормон темноты, а не гормон сна.

Противодействие изменениям меток времени

Накопленные знания о пагубных последствиях резкого изменения временных сигналов, например, при сменной работе и смене часовых поясов [например, (61–67)], позволяют предположить, что одна из функций эндогенного мелатонина — защита от резких краткосрочных изменений фазы. поддерживая циркадный статус-кво.

Влияние на циркадные ритмы

Ранняя работа показала, что своевременное введение экзогенного мелатонина, фармакологическое для крыс, близкое к физиологическому для человека, но все же обычно сверхфизиологическое для человека, может повлечь за собой циклы активности покоя у крыс, сдвинуть циркадную фазу, оцениваемую с использованием эндогенного мелатонина в качестве маркерного ритма, и синхронизировать свободный ритмы бега у человека. Ссылки см. В (68). Наиболее очевидным проявлением у людей является время цикла сна-бодрствования. Фазовые сдвиги и увлечение после лечения низкими дозами мелатонина в определенное время были очевидны сначала в ритме сна и самого мелатонина, а затем во времени всех наблюдаемых циркадных ритмов (19, 69, 70) (рис. 2).Как прогрессирование фазы, так и задержка фазы могут быть вызваны в зависимости от времени лечения (72), что может быть выражено в виде кривой фазовой реакции или PRC. PRC мелатонина примерно противоположен световым импульсам, и для достижения максимального эффекта эти два лечения можно комбинировать с тщательным расчетом времени (73, 74). Если период секреции мелатонина считается «биологической ночью», то лечение низкими дозами (0,5–5 мг) во второй половине дня продвинет циркадную фазу и сон (75), тогда как лечение ранним «биологическим утром» вызовет фазу задержки.Таким образом, важно знать или прогнозировать циркадную фазу, чтобы правильно рассчитать время лечения. Наиболее яркую демонстрацию увлечения можно было наблюдать у свободно бегающих слепых испытуемых (76, 77) и у зрячих, содержащихся в условиях, свободных от времени (78).

Рисунок 2 . Фаза мелатонина сдвигает все измеренные ритмы у человека. Всплеск 1,5 мг с замедленным высвобождением через 1600 часов ежедневно в течение 8 дней, лежа, <5 люкс, 1600–0800 часов, оценивается в постоянном режиме. Данные получены и перерисованы из Rajaratnam et al.(19), Миддлтон и др. (69) и Vandewalle et al. (71). CR1, 1-я постоянная программа; CR2, 2-я постоянная программа; ТТГ, тиреотропный гормон; HRV-SDNN, вариабельность сердечного ритма - стандартное отклонение интервала между ударами нормальных синусовых сокращений.

Мелатонин, несомненно, обладает как прямым эффектом, вызывающим сон, так и циркадным фазовым сдвигом (70). Важно отметить, что он действует непосредственно на уровне супрахиазматического ядра (79), изменяя его ритмическую активность, амплитуду и фазу посредством мембранных рецепторов, связанных с G-белком, которые в настоящее время широко известны как MT1 и MT2 (MTR1A / Mel1a, Mel1b / MTR1B). (2, 3, 79–81).MT1 был связан с подавлением электрической активности SCN, а MT2 — с фазовыми сдвигами, с некоторой избыточностью и взаимодействием между этими подтипами. Однако в недавнем отчете описывается отсутствие перекрытия в структурах мозга мышей, показывающих тот или иной из этих рецепторов. Авторы заявляют, что «экспрессия и распределение рецепторов МТ2 гораздо более широко распространены, чем считалось ранее, и практически нет соответствия между клеточной экспрессией МТ1 и МТ2» (82). Третий рецептор MT1c не обнаружен у млекопитающих, но связанный с ним рецептор GPR50, связанный с G-белком, имеет 45% идентичности по аминокислотной последовательности с MT1 и MT2 и считается ортологом Mel1c у млекопитающих (83).Он может играть роль в передаче сигналов рецептора глюкокортикоидов с последствиями для периферического контроля циркадных ритмов (84). Мелатонин также может напрямую влиять на гены часов в SCN [например, (85)].

Другие будут подробно сообщать в этом томе о рецепторах и последующих сигнальных событиях. Здесь просто отмечается, что недавно сообщенная передача сигналов рецепторами мелатонина в SCN, по-видимому, требует связанных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых (GIRK ) каналов : широко распространенной физиологической системы нейронной коммуникации (86).Авторы предлагают это как одно из объяснений разнообразия описываемых эффектов этого гормона на настроение и другие неврологические расстройства.

Помимо эффектов на центральную систему, генерирующую ритм, мелатонин также влияет на периферические осцилляторы, например, в pars tuberalis, сердечно-сосудистой системе, коже, надпочечниках (87–90), различных тканях плода приматов (91) и, возможно, на экспрессию сиртуина 1 (гистоновая деацетилаза), который, как полагают, увеличивает циркадные амплитуды и может продлевать выживаемость (92).Мелатонин явно может влиять на все ритмические функции благодаря своему универсальному распределению, однако самые последние данные указывают на важную роль глюкокортикоидов в увлечении / синхронизации периферических часов (84). Понятно, что мелатонин может влиять на циркадную систему. Вполне возможно, что комбинация мелатонина, света и глюкокортикоидов может обеспечить наиболее эффективную перестройку как центрально генерируемых, так и периферических часов.

Циркадная десинхрония

В естественной среде изменения циркадных ритмов происходят из-за сезонных влияний, в частности, изменений фотопериода, приводящих к более коротким или более длинным профилям секреции мелатонина (93).У людей сезонный эффект чаще проявляется в виде замедленных ритмов зимой (94), особенно в полярных регионах, где отсутствует солнечный свет в течение длительных периодов года (95). Изменение продолжительности профиля мелатонина редко наблюдается у людей в умеренных зонах, но может быть вызвано искусственным светом / темнотой (7). Одно из объяснений состоит в том, что начало секреции задерживается зимой, но субъект должен вставать на работу утром. Таким образом, полная выраженность профиля ограничивается искусственным подавлением света как вечером, так и утром.В современной городской среде искусственное освещение повсюду приводит к изменениям сна. Интересно сравнить сон в похожих сельских населенных пунктах с искусственным освещением и без него. Искусственный свет явно влияет на время и продолжительность сна (96).

Внезапные изменения в цикле светло-темно и, как следствие, десинхронизация, с которой сталкиваются посменные рабочие и путешественники в часовых поясах, теперь, как известно, связаны с повышенным риском несчастных случаев, дефицитом сна, пониженной бдительностью и работоспособностью, проблемами с кишечником, пониженной фертильностью, возможно, психиатрическими проблемами. и повышенный риск серьезных заболеваний, таких как рак, диабет, метаболический синдром и болезни сердца (67, 97).

Центральный кардиостимулятор SCN медленно адаптируется к этим резким изменениям, а периферические осцилляторы адаптируются с разной скоростью, так что организм находится в состоянии как внутренней, так и внешней десинхронии (63, 65, 98–103). Мелатонин (и другие ритмы, управляемые SCN) медленно адаптируются, пытаясь сохранить циркадный статус-кво. Он находится не в фазе во время адаптации и может частично подавляться достаточным освещением в ночное время (LAN), например, у сменных рабочих, хотя не все исследования совпадают.Некоторые авторы считают, что это причинный фактор повышенного риска, например, рака груди, и будет обсуждаться позже (97, 104, 105). Однако в этих условиях нарушается вся циркадная система, а не только мелатонин.

Противофазные ритмы с подавленным мелатонином или без него могут быть вовлечены в пагубные последствия сменной работы (63, 104, 106, 107). Пока нет четкой связи между определенной степенью подавления мелатонина и какими-либо пагубными эффектами.Некоторые люди, кажется, ведут совершенно нормальную жизнь с очень низким или даже не обнаруживаемым мелатонином. Но нет никакой долгосрочной информации о риске заболевания этими низкими секреторами мелатонина. Несомненно, десинхронизация будет одной из причин нарушения сна, поскольку мы лучше спим, когда находимся в соответствующих фазовых отношениях с ритмом мелатонина. Но когда вся циркадная система нарушена, могут быть задействованы многие другие эффекты и потенциальные причины.

Сон

Мелатонин и его агонисты были разработаны в первую очередь для лечения нарушений сна (108), но в настоящее время возможности клинической терапии расширяются.Его непосредственное влияние на сон было первоначально исследовано давно, первым из которых был обнаружен мелатонин Аароном Лернером. Его немедленное воздействие на сонливость / сон сопровождается дозозависимым снижением внутренней температуры тела в дозах, близких к физиологическим (75, 109), и это было задействовано как часть механизма действия. Этот феномен был связан с индукцией сна в серии тщательных исследований (110, 111). Мелатонин оказывает явное, зависящее от времени прямое (снотворное) и фазовое воздействие на сон человека в почти физиологических / низких фармакологических дозах (70, 112) (см. Рисунок 3).Его ритм тесно связан с временем сна и склонностью ко сну и обратно пропорционально ритму внутренней температуры (113).

Рисунок 3 . Экзогенный мелатонин оказывает прямое и косвенное влияние на сон. Всплеск 1,5 мг с замедленным высвобождением через 1600 часов ежедневно в течение 8 дней, лежа, <5 люкс, 1600–0800 часов, оценивается в постоянном режиме. Средние уровни эффективности сна (% в час: n = 8). Прямой, способствующий сну эффект мелатонина (слева) проиллюстрирован сравнением профилей эффективности сна в последний день лечения мелатонином и эффективности сна в следующий день вымывания.Повышение эффективности сна (прямой эффект) наблюдается в первые 2–3 ч при лечении мелатонином. Циркадный эффект мелатонина на сон (справа) показан путем сравнения эффективности сна в день вымывания (на следующий день после мелатонина или плацебо). В день отмывания всем участникам вводили плацебо. Сдвиг в распределении сна может наблюдаться после лечения мелатонином, при этом основной приступ сна происходит раньше, когда появляется возможность уснуть. В соответствующий день после приема плацебо основной приступ сна произошел позже, когда появилась возможность уснуть, хотя первоначальное повышение эффективности сна отмечается примерно в начале возможности сна.С разрешения Раджаратнама и др. (70). * Значительная разница между CR1 и CR2.

Когда лечение мелатонином связано с так называемыми нарушениями циркадного ритма сна (CRSDs), это логическое развитие, использующее как свойства прямого, так и фазового сдвига (68). CRSD включают отложенную фазу сна, расширенную фазу сна, свободный сон, а также нарушения сна из-за смены часовых поясов и сменной работы. Хотя эндогенный центральный кардиостимулятор играет важную роль в определении времени сна, люди выбирают время сна в зависимости от желания или необходимости.Это означает, что ритмы сна не являются чистым проявлением циркадной системы. Истинный циркадный фазовый сдвиг и / или увлечение требует демонстрации того, что маркерный ритм, такой как мелатонин, кортизол или внутренняя температура, уносится. Если лечение рассчитано так, чтобы максимизировать фазовый сдвиг и прямое индуцирующее сон эффекты мелатонина, оно может быть очень успешным, особенно в отношении несвоевременного сна.

Синдром задержки фазы сна (DSPS)

Обычно субъект сообщает о неспособности уснуть до 2-6 часов а.м. Когда им не нужно придерживаться своего графика, например, в выходные, праздничные дни и т. Д., Они спят без проблем и спонтанно просыпаются после периода сна нормальной продолжительности. Тяжелые случаи DSPS относительно часто встречаются у взрослых (114). Частота клинически значимых DSPS у студентов / подростков может достигать 7%. В раннем метаанализе (115) сделан вывод об отсутствии доказательств эффективности мелатонина в лечении вторичных нарушений сна и нарушений сна, связанных с ограничением сна.К сожалению, они не выбрали специально публикации, которые давали лечение в нужное время, но они пришли к выводу, что DSPS — это область, в которой мелатонин может быть полезен. Британский медицинский журнал опубликовал несколько «быстрых ответов» на эту публикацию, в которых содержалась резкая критика резюме и выводов.

Была проведена очень тщательная работа над взрослыми и детьми с DSPS, измерялась циркадная фаза и время лечения за 5 часов до появления мелатонина для максимального продвижения фазы.Время сна было увеличено, критерии общего состояния здоровья были улучшены, более поздних эффектов на репродуктивное здоровье не наблюдалось, и в некоторых случаях лечение в конечном итоге могло быть прекращено. В метаанализе (116) описаны качественные исследования детей и взрослых, опубликованные до 2010 г., и сделан вывод о том, что лечение мелатонином вызывало более раннюю фазу (начало мелатонина, 1,18 ч), сокращение латентности сна на 23 минуты и более раннее начало сна на 0,67. час Американская академия медицины сна рекомендовала своевременное лечение мелатонином при DSPS (117).Более поздние хорошо контролируемые исследования решительно поддержали использование синхронизированного мелатонина с или без временного воздействия света для DSPS (118, 119). Однако далеко не все пациенты с диагнозом DSPS имеют задержку циркадного ритма, а также задержку сна (120).

Для синдрома продвинутой фазы сна (ASPS) имеется мало информации о лечении мелатонином.

Посменная работа

Другой распространенной ситуацией с временным нарушением сна является посменная работа. Существует мало доказательств того, что мелатонин может помочь дневному сну во время ночной смены в реальной жизни и ночному сну после возвращения к дневной работе, хотя иногда мелатонин используется.В исследовании в начале реальной жизни сообщалось о большей продолжительности дневного сна после ночной смены, когда испытуемые рано уходили с работы (в 6 утра, до противоречивого яркого света) и принимали мелатонин (5 мг) перед дневным сном (121). Более позднее исследование, рассчитанное на время в реальной жизни, рассматривало как дневной, так и ночной сон, и было успешным в его тщательно рассчитанном по времени использовании мелатонина (3 мг) за 1 час до сна (122). Было получено увеличение продолжительности сна на 15–20 минут и снижение сонливости на работе (субъективные оценки). В серии имитационных исследований сменной работы Истман и его коллеги ясно показали, что рассчитанный по времени мелатонин (1.8 мг с замедленным высвобождением), а воздействие яркого света частично сдвигает фазу, так что дневной сон улучшается при работе ночью, и субъекты быстро адаптируются после возвращения к дневной работе (73, 123, 124). Данные реальных исследований сменной работы были положительными в одном обзоре (125), и Американская академия медицины сна одобряет его использование при нарушениях сна при сменной работе (117).

Jet Lag

В настоящее время существует так много обзоров использования мелатонина при смене часовых поясов, его зависимости от времени и сопутствующего воздействия света, что бессмысленно писать здесь еще один, см., Например, (98).Таким образом, в успешных исследованиях мелатонин использовался правильно, а в неудачных [например, (126)] — нет. Последние, в частности, использовали когорту, которая вылетела из Норвегии в Нью-Йорк, пробыла там 4 дня, а затем была изучена на обратном рейсе в Норвегию. Можно предсказать, что их исследуемая популяция не была адаптирована к нью-йоркскому времени, сдвинута по фазе с норвежского времени, была внутренне и внешне десинхронизирована и индивидуально различалась, поскольку индивидуальная реакция на резкое изменение временных сигналов неодинакова. Отсутствие их полезного действия неудивительно, поскольку эта ситуация не принималась во внимание.

В 2006 году обзор Кокрановской базы данных пришел к выводу, что мелатонин полезен при смене часовых поясов (127). Он регулярно обновляется. Американская академия медицины сна рекомендует своевременное лечение мелатонином при смене часовых поясов (128). Советы о том, как рассчитать время для мелатонина и воздействия света, можно найти в справочнике (98) и в других местах.

Сон в пожилом возрасте

Проблемы со сном у пожилых людей могут быть вызваны многими факторами, одним из которых может быть нарушение циркадных ритмов. Мелатонин с пролонгированным высвобождением «циркадин» зарегистрирован для использования при нарушениях сна старше 55 с.С веб-сайта Европейского агентства по лекарственным средствам: «Циркадин был более эффективным, чем плацебо, в улучшении качества сна и способности пациентов нормально функционировать на следующий день. Когда результаты всех трех исследований были рассмотрены вместе, 32% пациентов, принимавших Циркадин (86 из 265), сообщили о значительном улучшении симптомов через 3 недели по сравнению с 19% пациентов, принимавших плацебо (51 из 272). ” CHMP решил, что, хотя было показано, что Циркадин имеет небольшой эффект только у относительно небольшого числа пациентов, его преимущества больше, чем его риски », https: // www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/circadin.

Использование мелатонина у очень пожилых людей, особенно страдающих деменцией, было рекомендовано, но в некоторых исследованиях было доказано, что оно оказывает неблагоприятное воздействие (129).

Сон у детей

Несмотря на возможные неблагоприятные воздействия на репродуктивную функцию, мелатонин в педиатрии используется для лечения нарушений сна, первоначально у детей с нарушениями развития нервной системы. Большое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование было проведено в Великобритании — исследование MENDS (130).Применяли возрастающие дозы от 0,5 до 12 мг за 45 минут до сна. Первичным результатом была продолжительность сна по дневникам, также использовались объективные измерения (актиграфия). Они смогли показать (130, 131) более длительный сон на 23 минуты и сокращение латентного периода сна на 45 минут. Очевидно, этот успех вдохновил на дальнейшее лечение. Использование мелатонина в педиатрии для лечения проблем со сном охватило аутизм, СДВГ и умственную отсталость (ID) (132), а теперь оно широко распространилось на более широкое применение. Согласно серьезной британской газете The Guardian, существуют проблемы с безопасностью: несмотря на то, что он не лицензирован для использования какой-либо другой возрастной группой, (кроме старше 55 лет) 117 085 человек в возрасте до 18 получали мелатонин «не по назначению» — термин, используемый для обозначения того, что лекарство назначается по неутвержденным показаниям или в неутвержденной возрастной группе — для облегчения сна в 2017–18 финансовом году.(https://www.theguardian.com/society/2018/nov/02/rise-in-melatonin-use-to-help-children-sleep-leads-to-safety-warning).

Цикл пробуждения во время сна (не в течение 24 часов) (цикл нерегулярного сна и пробуждения, режим сна-бодрствования в автономном режиме или не 24 часа)

Это условие является наименее многочисленным из CRSD, но наиболее интересным. Это выражение индивидуальной периодичности циркадных часов. У каждого человека своя периодичность, обычно немного превышающая 24 часа (отсюда и тенденция откладывать выходные), которая проявляется в отсутствии сильных временных сигналов, в первую очередь цикла светлого и темного.Многие слепые люди без сознательного или бессознательного восприятия света не могут должным образом синхронизироваться с 24-часовым днем ​​(133–136). Выражая свою собственную периодичность, они отклоняются от обычного времени часов так, что периодически они будут находиться в «ночной» фазе в течение дня (например, секреция мелатонина, низкая бдительность и работоспособность) и дневной фазе в течение ночи (низкий уровень мелатонина, плохой сон. ). Это было описано как прерывистая смена часовых поясов на протяжении всей жизни.

Мелатонин (обычно 0,5–5 мг в день, более низкие дозы, чем 3 мг, часто лучше) способен синхронизировать этот цикл бодрствования, не длившийся 24 часов, с 24 часами у подавляющего большинства пациентов (76, 137) (рис. 4).До тех пор, пока в Великобритании не стал доступен зарегистрированный препарат мелатонина (циркадин) (138), пациенты должны были получать мелатонин от имени пациента. Его назначают в офтальмологической больнице Мурфилдс (ведущая офтальмологическая больница Великобритании). К сожалению, полностью слепые не часто предстают перед специалистом, их состояние не диагностируется правильно, и их часто лечат с помощью простых снотворных (которые не работают). Исследование, проведенное в Новой Зеландии, показало, что мелатонин очень мало используется для коррекции этого циклического нарушения сна (139).

Рисунок 4 . Диаграмма индуцированного мелатонина увлечения за счет прогрессирования фазы цикла свободного сна и бодрствования и циркадной фазы, например, у слепого субъекта без сознательного или бессознательного восприятия света. Лечение лучше всего начинать в период хорошего сна перед желаемым временем сна в «биологических сумерках» перед началом секреции мелатонина.

В 1986 году мне позвонил слепой и сказал, что у него не 24-часовое нарушение сна, и может ли он принять мелатонин? Он видел мои исследования смены часовых поясов и разработал их для себя.После очень успешного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования [5 мг мелатонина, (134)] он принимал эту дозу, назначенную для указанного пациента своим терапевтом, всю оставшуюся жизнь. Он умер 8 лет назад от рака простаты в возрасте 83 лет, после 24 лет употребления, отказавшись снизить дозу. Мы проверили его биохимию и гематологию после 10 лет лечения, и все было в норме для возраста. С тех пор в целом ряде аналогичных исследований был обнаружен такой же эффект синхронизации на сон, а с 2000 года синхронизация основного циркадного водителя ритма была показана у большинства, но не у всех пациентов.Имеется тенденция начинать с очень низких доз и при необходимости увеличивать (или уменьшать в одной публикации) дозу до тех пор, пока она не станет эффективной. Мы рекомендуем начинать лечение примерно за час до сна, когда вы находитесь в фазе «хорошего» сна. Даже без полного циркадного увлечения сон можно улучшить.

Неспецифическая бессонница

В качестве лечения неспецифической бессонницы мелатонин также оказывается весьма полезным. По данным следующего веб-сайта (https: // nccih.nih.gov/research/statistics/NHIS/2012/natural-products/melatonin), предположительно из-за смены часовых поясов или «плохого сна». В случае неспецифического «плохого сна» это, вероятно, во многих случаях связано с тем фактом, что наши циркадные ритмы часто находятся не в оптимальной фазе в «нормальной городской среде» (140) с недостаточными временными сигналами или zeitgebers для поддержания оптимального уровня. циркадная фаза. В этих обстоятельствах большинство людей задерживают циркадную систему, особенно в выходные, если нет необходимости вставать утром.Таким образом, социальная потребность во сне опережает оптимальное циркадное время и, в частности, секрецию мелатонина, и сон страдает. Это несоответствие было названо «социальным» нарушением биоритмов (141). Прием таблетки мелатонина вечером имеет хороший шанс продвинуть циркадную фазу к более подходящему времени и, таким образом, улучшить сон.

Мелатонин и рак

Эксперименты на животных ясно показали повышенный риск рака при резких фазовых сдвигах (97, 142, 143). В 2006 году Всемирная организация здравоохранения в Лионе, Франция, провела недельное совещание, на котором, в основном на основе экспериментов на животных, решила, что посменная работа является вероятным канцерогеном (97, 144).Большая часть населения развитых стран (15–20%) работает посменно, и поэтому это представляет большой интерес для здоровья.

Связь эпифиза с противораковой активностью имеет очень долгую историю (145). Ранние исследования показали, что железа обладает онкостатической активностью, изначально не определяемой как мелатонин. Важным доказательством этой ассоциации было, например, то, что пинеалэктомия крыс приводила к гораздо более короткому времени выживания от рака, вызванного DMBA, и, во-вторых, что экзогенный мелатонин мог значительно увеличить время выживания (146).В 1970-х годах для предотвращения (профилактики) рака груди было предложено лечение мелатонином (очень большие дозы 80–300 мг pd) молодым женщинам (48, 53), и его разработка в комбинации с прогестагеном была запущена в клинические испытания. Эти испытания не увенчались успехом. Но этот предмет продолжал вызывать интерес, когда свет в ночное время, который, как считалось, подавлял мелатонин (по крайней мере частично) (147–149), был назван причиной избытка рака груди у медсестер, работающих по чередованию длительных ночных смен (104, 144). , 150), а затем и другие вахтовики.

Есть веская причина рассматривать мелатонин, во-первых, как профилактическое средство, в случае подавления светом во время ночной работы, во-вторых, для ускорения адаптации циркадной системы к резкому фазовому сдвигу, когда это желательно. В-третьих, его противораковая активность при раке груди и других новообразованиях была очень тщательно исследована (151, 152). Некоторые из наиболее убедительных данных, связывающих физиологические уровни мелатонина с противораковым ростом, касаются исследований ксенотрансплантатов рака груди человека и мыши.В серии экспериментов Blask et al. может показать защитные эффекты экзогенного и эндогенного мелатонина и пагубные эффекты дополнительного света (153–156). Подход ксенотрансплантата применяется к другим видам рака.

Большинство эпидемиологов согласны с тем, что существует повышенный риск развития различных видов рака в результате длительной работы в ночную смену (97, 150). Мелатонин использовался в качестве адъювантной терапии при различных формах рака в течение почти 20 лет, в частности, Lissoni et al. при очень запущенном раке [e.g., (157)] с положительными эффектами, но обычно не значимыми результатами. При всем этом наводящем на размышления фоне в настоящее время было проведено несколько клинических испытаний различных видов рака с использованием мелатонина, обычно в качестве дополнения к традиционному лечению (33), но этого недостаточно. Результаты весьма положительны в нескольких областях — время выживания, прогрессирование заболевания, снижение токсичности лечения и общее благополучие. Важный вопрос: в какой степени эффекты связаны с оптимизацией ритма и / или улучшением сна?

Метаболизм

Существует обширная ранняя клиническая литература, касающаяся суточных и сверхдианных ритмов метаболической функции [e.г., (158)]. Благодаря применению постоянной рутинной технологии стало возможным идентифицировать эндогенно генерируемые (т. Е. Циркадные) ритмы на основе ритмов, происходящих из внешней среды, времени приема пищи и т. Д. (159–161). Теперь это распространено на метаболомику. Например, одновременная оценка многих метаболитов в постоянном режиме показала, что из 132 циркулирующих метаболитов почти половина демонстрировала 24-часовую ритмичность (162). После лишения сна стало ясно, что многие метаболиты десинхронизируются между собой (163, 164).С секвенированием генома человека этот подход теперь перешел на уровень генов (67). Мелатонин использовался в качестве дополнительного лечения для предотвращения или купирования метаболического синдрома, но без существенных доказательств его эффективности [например, (165)].

Энтероинсулярная ось и диабет

Важность ритмов для энтероинсулярной оси также была очевидна на раннем этапе с вариациями толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину (166). Обзор этой темы был проведен совсем недавно (161).Циркадная природа этих ритмов, управляемая SCN, теперь хорошо известна наряду с «маскирующими» эффектами времени приема пищи, ее состава и других внешних факторов (167, 168). Триацилглицерин (ТАГ) имеет особенно выраженный циркадный ритм в постоянном распорядке дня (167). Как в смоделированной, так и в реальной смене стандартная еда, принимаемая ночью в неподходящее время — биологическая ночь, когда секреция мелатонина высока, свидетельствует об инсулинорезистентности / непереносимости глюкозы и более высоком уровне ТАГ, которые являются факторами риска сердечных заболеваний (167, 169).Таким образом, это один из возможных механизмов, лежащих в основе эпидемиологических данных, свидетельствующих о более высоком риске этих основных заболеваний.

Циркадная реадаптация у реальных сменных рабочих устраняет некоторые метаболические факторы риска (169) (и см. Гиббс М., Хэмптон С.Х., Морган Л., Арендт Дж. Влияние графика смен на циркадные ритмы и здоровье рабочих, работающих вахтовым методом, 2004. http: //www.hse.gov.uk/research/rrhtm/rr318.htm). Таким образом, есть веская причина использовать хронобиотические свойства мелатонина (и рассчитанное по времени воздействие света) для управления циркадной фазой.Остается определить, в какой степени центральные и периферийные генераторы остаются синхронизированными / связанными в этих условиях.

Мелатонин явно влияет на концентрацию глюкозы — пинеалэктомия приводит к повышению уровня глюкозы у ночных крыс (170). У мышей с нокаутом рецепторов MT1 и MT2 управляемый SCN глюкозный ритм отменяется независимо от периферических осцилляторов в мышцах, жировой ткани и печени (171). В одном исследовании у людей на снижение толерантности к глюкозе с утра до вечера больше всего влияла эндогенная циркадная система по сравнению с циклом сна-бодрствования.Однако, в отличие от эффектов пинеалэктомии у животных, мелатонин, вводимый в дневное время непосредственно перед тестом на толерантность к глюкозе у здоровых взрослых, явно нарушал толерантность к глюкозе как утром, так и вечером (172, 173), эффект, который зависел от распространенный вариант гена рецептора мелатонина MTNR1B151 с усилением функции (см. ниже). Мелатонин может также резко снизить секрецию инсулина в культивируемых островках человека (174). Таким образом, в литературе существуют некоторые противоречия, особенно при сравнении результатов у ночных грызунов с дневными людьми с сообщенными как полезными, так и вредными эффектами мелатонина.Интересно отметить, что редкое состояние «семейная инсулинорезистентность» или синдром Рабдена-Менденхолла связано с гиперплазией пинеальной железы (175, 176).

Ввиду ранее существовавших ассоциаций пинеальной железы и мелатонина с метаболической функцией открытие родственных вариантов рецепторов МТ1 и МТ2 вызвало огромный интерес. Распространенный вариант MTNR1B — MTNR1B rs10830963 связан с повышенным риском диабета 2 типа, повышенным уровнем глюкозы в плазме натощак и нарушением ранней секреции инсулина (177, 178).Более того, поздний ужин, связанный с повышенными концентрациями мелатонина (как у работников ночной смены, выше), нарушает толерантность к глюкозе у носителей аллеля риска MTNR1B , но не у лиц, не являющихся носителями. Эти данные предполагают, что циркулирующий мелатонин во вредном смысле связан с развитием диабета 2 типа. Конечно, ограничение сна также связано с нарушением толерантности к глюкозе, повышенным риском метаболического синдрома и / или диабета (179, 180). Так что полезность мелатонина для решения проблем со сном может увеличить риск метаболических нарушений.Возникли некоторые противоречия, которые были рассмотрены (181). Вопрос не решен.

Сердечно-сосудистая система

Ритмичность — это кардинальная особенность сердечно-сосудистой системы с очевидным вовлечением SCN (182). Значительное внимание было уделено исследованиям нарушений ритмических событий и сроков фармакологических вмешательств, например, при повышенном артериальном давлении (183). Время клинического лечения гипотензивными препаратами является принятым и существующим порядком (184).Влияет ли мелатонин на сердечно-сосудистую систему? В недавнем обзоре содержится положительный отчет (185) о некоторых сердечно-сосудистых эффектах. В контролируемом эксперименте мелатонин смог изменить вариабельность сердечного ритма вместе с основными циркадными ритмами кортизола, внутренней температуры тела и ТТГ (71). Очевидно, это соответствует влиянию на центральные циркадные часы.

Несомненно, существуют убедительные доказательства того, что мелатонин может снижать артериальное давление ночью у пациентов с гипертонической болезнью и / или метаболическим синдромом (186, 187).Возможно, сопутствующее увеличение амплитуды систолических и диастолических ритмов днем ​​и ночью было не менее важным и свидетельствовало об усилении функции SCN. Механизм не ясен. Улучшение сна, отмеченное у субъектов, вполне могло способствовать результату.

Мелатонин, вероятно, подвергся большему воздействию в качестве потенциального защитного агента сердечно-сосудистой системы, особенно в отношении ишемии / реперфузионного повреждения миокарда. Многочисленные эксперименты на животных показывают положительные эффекты в метаанализе с антиоксидантными эффектами, улавливанием свободных радикалов, антиапоптозом и / или участием рецептора MT1, предложенными в качестве механизмов (188).Однако более поздний метаанализ и эксперименты с использованием мелатонина в комбинации с миноциклином и сульфатом магния не показали эффективности (189). Похоже, что несколько клинических испытаний продолжаются.

Использование мелатонина в качестве «маркерного» циркадного ритма, предоставление информации о фазе и времени циркадной системы для фундаментальных исследований, назначенное время лечения

Ритмическое производство мелатонина, обычно высокое во время темной фазы у всех изученных на сегодняшний день видов, напрямую связано через нейронные связи с активностью центральных циркадных часов или кардиостимулятора в SCN (9).Удалось показать, что ограничивающая скорость активность синтетического фермента пинеальной железы AA-NAT тесно связана с профилем мелатонина в плазме у крыс (190), а профиль в плазме тесно связан с профилем слюны у человека (191). Более того, экскреция с мочой 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s), основного метаболита у крыс и людей, точно отражает профиль мелатонина в плазме крови человека (192, 193). Таким образом, измеряемые профили мелатонина / aMT6 в плазме, слюне или моче обеспечивают «окно» на часах.Ритм мелатонина широко используется для исследования характеристик циркадных ритмов человека. Считается, что это лучший циркадный маркер ритма, по крайней мере, на данный момент (рис. 5).

Рисунок 5 . Ритм мелатонина как маркер циркадного статуса. Схема стилизованного ритма мелатонина в плазме или слюне или 6-сульфатоксимелатонина в моче с характеристиками, которые использовались для определения циркадного статуса. Каждая жидкость организма имеет преимущества и недостатки с практической точки зрения.Плазма является наиболее точной, с короткими интервалами отбора проб, слюна и aMT6 являются наиболее полезными для полевых исследований. При долгосрочном мониторинге циркадного статуса мочи aMT6 хорошо переносятся. От Арендт (194), с разрешения.

Характеристики секреции мелатонина у нормальных здоровых добровольцев изучаются в течение многих лет с увеличением технологического совершенства. Они неоднократно пересматривались ранее. Аналогичным образом многочисленные публикации описывают нарушения секреции мелатонина, связанные с патологией.Однако то, что почти никогда не учитывается, так это общий циркадный статус изучаемых пациентов. Например, если существует состояние десинхронии, то вероятно уменьшение амплитуды центрально-управляемых и, возможно, периферических циркадных ритмов (рис. 1), а низкий уровень мелатонина не является специфическим симптомом, а является отражением статуса ритма. Другое соображение заключается в том, является ли низкая (или высокая) амплитуда мелатонина причиной или следствием патологического состояния.

Изменение времени ритма легче интерпретировать, не в последнюю очередь потому, что обычно существует такая огромная разница в амплитуде между людьми (195).Вероятно, это функция, которая наиболее часто использовалась в клинических условиях, но в основном в исследовательских целях. Полный профиль с отбором проб с часовыми интервалами или менее предоставляет наибольшую информацию, но время начала секреции вечером при тусклом свете, известное как DLMO (начало выделения мелатонина при тусклом свете), удобно и широко используется для оценить циркадный статус (196). Прежде всего следует отметить, что большое изменение амплитуды может выглядеть как изменение DLMO в зависимости от того, как выполняются вычисления.Утренний DLMOFF (смещение мелатонина при тусклом свете) также полезен как циркадный маркер, как и «Synoff» — время, когда производство прекращается (197). AMT6 в моче обеспечивает меньшее разрешение, но даже при 4 часах дневного времени / бодрствования и 8 часах на сон рассчитанная акрофаза находится в пределах 30 минут от значения, полученного при почасовом отборе образцов (193).

Каждая из трех матриц — плазма, слюна и моча — имеет свои преимущества и недостатки. Плазма идеальна и может быть сделана на ночь во время сна, но требует катетеризации и важен объем кровопотери.Слюна практична, но если субъект часто будить для взятия проб на ночь, начало можно легко пропустить. Последовательные пробы мочи имеют более низкое разрешение, но могут быть легко собраны и измерены субъектами в полевых исследованиях, включают полный профиль (гораздо предпочтительнее, чем ранняя утренняя моча) и проводятся в течение длительного времени.

Например, рабочие на нефтяных вышках в Северном море собирали, измеряли, делили аликвоты и замораживали мочу непрерывно в течение 2–3 недель, находясь на платформе (198, 199). Эти образцы обеспечили непрерывную запись циркадной адаптации к ночной смене или вне зависимости от графика.Точно так же многие слепые испытуемые (135) и экипаж антарктического корабля (200) собирали мочу в течение 48 часов с еженедельными интервалами в течение 6 недель и более. Этот подход дает развивающуюся картину циркадного статуса. В нашей работе было особенно важно оценить время приема мелатонина, чтобы вовлечь в ритм свободного бега слепых испытуемых (76), и выяснить, в какой степени определенные графики смен на суше, на море и в Антарктиде приводят к десинхронизации с соответствующими нарушениями сна и метаболизма. (63).Профилирование мелатонина широко использовалось в исследованиях, чтобы обеспечить способ нормализации подопытных субъектов с различными углами увлечения относительно цикла сна и бодрствования для сравнительных целей.

Зачем измерять мелатонин?

При каких клинических обстоятельствах необходимо знать циркадный статус посредством измерения мелатонина? В основном это необходимо для определения десинхронного, отсроченного, продвинутого или автономного циркадного статуса. Важно отметить, что это позволяет правильно выбрать время лечения мелатонином и / или легкими или альтернативными цейтгеберами в качестве хронотерапевтических препаратов для нарушенных ритмов в соответствии с соответствующей PRC.Многие препараты имеют значительные суточные изменения фармакокинетики, которые могут иметь или не иметь циркадного характера (184). Важный вопрос о сроках медикаментозного лечения стал более актуальным в клинике с индивидуализацией режимов лечения, особенно для рака, и ритм мелатонина вполне может предоставить индивидуальный циркадный маркер для определения времени (201).

Обзор зонтика

В настоящее время существует так много обзоров (систематических и повествовательных) и метаанализов воздействия мелатонина на патологию человека и животных, что Posadzki et al.(33) провели то, что они называют «зонтичным обзором» или «обзором обзоров», чтобы выявить области, в которых может существовать консенсус (вставка 1). Они определили 195 подходящих статей в соответствии с их критериями качества, что является ценным ресурсом для оценки доказательств. Ниже в очень упрощенном виде перечислены те эффекты и ассоциации мелатонина у людей, для которых эти авторы обнаружили значительные случайные эффекты в количественном синтезе подходящих метаанализов. Авторы отмечают, что есть некоторое совпадение между опубликованными метаанализами, которые они идентифицируют.Кроме того, некоторые из анализов включают данные о мелатониновом циркадине пролонгированного действия (два обзора) и агонистах мелатонина рамелтеон (четыре обзора), агомелатине (два обзора) и тасимелтеон (один обзор).

Ящик 1 . Терапевтические эффекты и ассоциации мелатонина, упрощенные и сжатые из Pozadski et al. (33).

В скобках: количество значимых случайных эффектов / общее количество синтезированных анализов / общее количество участников.

Повышение риска рака груди из-за низкого уровня мелатонина (3/3/3001)

Депрессия, реакция на лечение (1), ремиссия (1), то же исследование (06.02.1871)

Снижение предоперационной тревожности (1/2/761)

Снижение послеоперационной тревожности (01.01.73)

Послеоперационная боль вниз (1/1/524)

Предупреждение возбуждения (1/1/170)

Безопасность высокая (01.01.2912)

Уменьшение задержки перехода в спящий режим (3/4/6452)

Повышение качества сна (02.02.5830), одно исследование относительно задержки

В отдельной категории выделены метаанализы значимых случайных эффектов с недостаточными данными для количественного синтеза:

В скобках: количество значимых анализов / общее количество испытуемых.

Рак груди, риск смерти через 1 год (13 исследований, но нет информации об общем количестве пациентов)

Ночная гипертензия, систолическая и диастолическая, пониженная (3/72)

Уменьшение задержки перехода в спящий режим (5/2234)

Продолжительность сна увеличилась (4/2417), наибольшее исследование значимо для задержки, как указано выше, но не значимо для продолжительности)

Мелатонин в начале (DLMO) (6/238)

Понижение температуры ядра (16/193)

В метаанализ защитных эффектов мелатонина при ишемическом инсульте у грызунов включено 432 животных и очень значимая большая величина эффекта.

Вывод из этого Tour de Force состоит в том, что данные подтверждают идею о пользе эндогенного и экзогенного мелатонина для здоровья — вывод, с которым согласится большинство людей. Однако, учитывая огромное количество потенциальных терапевтических применений этого гормона (в отличие от общепринятых применений при расстройствах сна), существует очень мало достаточно крупных, рандомизированных, многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований по конкретным приложениям. Надеюсь, еще больше в пути.

Заключительные замечания

Похоже, что существует две основные школы исследований клинических терапевтических эффектов мелатонина.Во-первых, это связь с биологическими ритмами от клеток к организмам, и особенно с временем и качеством сна. Он действует через хорошо изученные мембранные рецепторы, которые будут подробно рассмотрены другими в этой книге.

Во-вторых, за последние 25 лет возникла расширяющаяся область защитных эффектов, часто считающихся не требующими рецепторной передачи сигналов. С философской точки зрения было бы очень приятно примирить эти два подхода. Наверное, верно сказать, что «все ритмично, если не доказано обратное.Если это так, то мелатонин как оптимизатор ритма (синхронизация, ресинхронизация, увлечение, повторное увлечение, сцепление, регулировка фазы и амплитуды, поддержание фазы и амплитуды, периодичность) вполне может быть использован для объяснения многих, даже большинства терапевтических защитных эффектов. . Или хотя бы часть этих эффектов.

Его называют «циркадным клеем», но его влияние на ритмы распространяется и на другие периодичности. Более того, его «благотворное» влияние на сон может привести к множеству последующих событий, имеющих терапевтическую ценность.Например, снижение риска инсулинорезистентности, метаболического синдрома, ожирения, диабета, все из которых связаны с плохим и / или недостаточным сном (см. Текст). Связь мелатонина с риском рака и терапевтическим вмешательством в него тесно связана с нарушенными ритмами.

Мелатонин полезен для здоровья человека, особенно благодаря его способности оптимизировать время сна, а часто и продолжительность и качество, а также множество дополнительных преимуществ. Он может противостоять изнурительным эффектам современного образа жизни: недостаточное циркадное время указывает, особенно естественный яркий свет, и воздействие искусственного света в неподходящее время — 24-часовое общество.Сомнительно, имеет ли долгосрочное применение вредные эффекты, и это особенно важно в педиатрии.

Состояние циркадных и других ритмов и репродуктивной функции во время лечения очень большими дозами мелатонина требует исследования.

Наконец, из личных анекдотических свидетельств, я принимал мелатонин в составе 2–5 мг с быстрым высвобождением перорально, в основном, с 1981 года после мастэктомии, и я знаю, что он не предотвращает некоторых патологий, связанных со старостью, — остеоартрита. , Сахарный диабет II типа, стеноз позвоночного канала, рак матки.Но я все еще здесь!

Доступность данных

В эту рукопись включены все соответствующие проанализированные данные.

Авторские взносы

Автор подтверждает, что является единственным соавтором этой работы, и одобрил ее к публикации.

Заявление о конфликте интересов

JA является директором двух компаний Stockgrand Ltd и Surrey Assays Ltd, занимающихся измерением мелатонина, 6-сульфатоксимелатонина и других гормонов. Эти компании не имели никакого влияния на написание этого текста.

Благодарности

Автор хотела бы поблагодарить всех своих многочисленных студентов и коллег на протяжении многих лет за их навыки и идеи, особенно доктора Бениту Миддлтон и профессора Дебру Скин.

Список литературы

2. Джокерс Р., Делагранж П., Дубокович М.Л., Маркус Р.П., Рено Н, Тосини Дж. И др. Обновленная информация о рецепторах мелатонина: Обзор IUPHAR 20. Br J Pharmacol. (2016) 173: 2702–25. DOI: 10.1111 / bph.13536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3.Лю Дж., Клаф С.Дж., Хатчинсон А.Дж., Адамах-Биасси Е.Б., Поповска-Горевски М., Дубокович М.Л. Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: терапевтическая перспектива. Annu Rev Pharmacol Toxicol. (2016) 56: 361–83. DOI: 10.1146 / annurev-pharmtox-010814-124742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Рахман С.А., Биббо К., Олсезе Дж., Чейслер К.А., Робинсон Дж. Н., Клерман Е.Б. Связь между концентрацией эндогенного мелатонина и сокращениями матки в конце третьего триместра беременности у человека. J Pineal Res. (2019) 66: e12566. DOI: 10.1111 / jpi.12566

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Wehr TA, Moul DE, Barbato G, Giesen HA, Seidel JA, Barker C, et al. Сохранение механизмов реакции на фотопериод у человека. Am J Physiol. (1993) 265 (4, часть 2): R846–57. DOI: 10.1152 / ajpregu.1993.265.4.R846

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Саенс де Миера К., Сейдж-Чокка Д., Симонно В., Петет П., Монеке С.Мелатонин-независимый фотопериодический захват суточного ритма ТТГ в pars tuberalis европейского хомяка. J. Biol. Ритмы. (2018) 33: 302–17. DOI: 10.1177 / 0748730418766601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Bojkowski CJ, Aldhous ME, English J, Franey C., Poulton AL, Skene DJ, et al. Подавление ночного плазменного мелатонина и 6-сульфатоксимелатонина ярким и тусклым светом у человека. Horm Metab Res. (1987) 19: 437-40.DOI: 10,1055 / с-2007-1011846

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Zeitzer JM, Dijk DJ, Kronauer R, Brown E, Cheisler C. Чувствительность циркадного водителя ритма человека к ночному свету: восстановление и подавление фазы мелатонина. J. Physiol. (2000) 526 (Pt 3): 695–702. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.2000.00695.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Лукас Р.Дж., Пирсон С.Н., Берсон Д.М., Браун Т.М., Купер Х.М., Чейслер С.А. и др.Измерение и использование света в эпоху меланопсина. Trends Neurosci. (2014) 37: 1–9. DOI: 10.1016 / j.tins.2013.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Hirata F, Hayaishi O, Tokuyama T, Seno S. In vitro и in vivo образование двух новых метаболитов мелатонина. J Biol Chem. (1974) 249: 1311–3.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Ma X, Idle JR, Krausz KW, Tan DX, Ceraulo L, Gonzalez FJ.Метаболиты в моче и антиоксидантные продукты экзогенного мелатонина у мышей. J Pineal Res. (2006) 40: 343–9. DOI: 10.1111 / j.1600-079X.2006.00321.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Раджаратнам С.М., Дейк Д.Д., Миддлтон Б., Стоун Б.М., Арендт Дж. Мелатонин сдвигает фазу циркадных ритмов человека без каких-либо доказательств изменений продолжительности секреции эндогенного мелатонина или 24-часовой продукции репродуктивных гормонов. J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88: 4303–9. DOI: 10.1210 / jc.2003-030460

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Цетнер Д., Андерсен Л. П., Розенберг Дж. Фармакокинетика альтернативных путей введения мелатонина: систематический обзор. Drug Res. (2016) 66: 169–73. DOI: 10.1055 / с-0035-1565083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Сагден Д. Психофармакологические эффекты мелатонина у мышей и крыс. J Pharmacol Exp Ther. (1983) 227: 587–91.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Арендт Дж., Форбс М., Браун В., Марстон А. Влияние пинеалэктомии на иммуноанализируемый мелатонин у овец. J Endocrinol. (1980) 85: 1.

25. Биттман Е.Л., Карш Ф.Дж., Хопкинс Дж.В. Роль шишковидной железы в фотопериодизме овец: регулирование сезонного размножения и негативные эффекты обратной связи эстрадиола на секрецию лютеинизирующего гормона. Эндокринология. (1983) 113: 329–36.DOI: 10.1210 / эндо-113-1-329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Джеридан Ю., Вивьен-Роэлс Б., Симонно В., Мигес Дж. М., Певет П. Доказательства синтеза мелатонина в железе Гардера грызунов: динамическое исследование in vitro. J Pineal Res. (1998) 25: 54–64. DOI: 10.1111 / j.1600-079X.1998.tb00386.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA. Роль мелатонина в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. J Physiol Pharmacol. (2007) 58 (Дополнение 6): 23–52.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Венегас С., Гарсия Дж. А., Эскамес Дж., Ортис Ф., Лопес А., Дерье С. и др. Экстрапинеальный мелатонин: анализ его субклеточного распределения и суточных колебаний. J Pineal Res. (2012) 52: 217–27. DOI: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00931.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Акунья-Кастровьехо Д., Эскамес Дж., Венегас С., Диас-Касадо МЭ, Лима-Кабельо Е., Лопес Л.С. и др.Экстрапинеальный мелатонин: источники, регуляция и потенциальные функции. Cell Mol Life Sci. (2014) 71: 2997–3025. DOI: 10.1007 / s00018-014-1579-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Фукухара Ц., Лю Ц., Иванова Т.Н., Чан Г.С., Шторм Д.Р., Ювоне П.М. и др. Стробирование сигнального каскада цАМФ и синтез мелатонина по циркадным часам в сетчатке млекопитающих. J Neurosci. (2004) 24: 1803–11. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4988-03.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Iuvone PM, Boatright JH, Tosini G, Ye K. N-acetylserotonin: циркадная активация рецептора BDNF и нейрозащита в сетчатке и мозге. Adv Exp Med Biol. (2014) 801: 765–71. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-3209-8_96

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Posadzki PP, Bajpai R, Kyaw BM, Roberts NJ, Brzezinski A, Christopoulos GI, et al. Мелатонин и здоровье: общий обзор результатов для здоровья и биологических механизмов действия. BMC Med. (2018) 16:18. DOI: 10.1186 / s12916-017-1000-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Суофу Й., Ли В., Жан-Альфонс Ф. Г., Цзя Дж., Хаттар Н. К., Ли Дж. И др. Двойная роль митохондрий в производстве мелатонина и в передаче сигналов GPCR для блокирования высвобождения цитохрома c. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114: E7997–8006. DOI: 10.1073 / pnas.1705768114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Paulose JK, Cassone VM. Чувствительные к мелатонину циркадные часы кишечной бактерии Enterobacter aerogenes . Кишечные микробы. (2016) 7: 424–7. DOI: 10.1080 / 194.2016.1208892

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Dubbels R, Reiter RJ, Klenke E, Goebel A, Schnakenberg E, Ehlers C, et al. Мелатонин в съедобных растениях, идентифицированный радиоиммуноанализом и высокоэффективной жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией. J Pineal Res. (1995) 18: 28–31. DOI: 10.1111 / j.1600-079X.1995.tb00136.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Гердин MJ, Masana MI, Ren D, Miller RJ, Dubocovich ML. Кратковременное воздействие мелатонина по-разному влияет на функциональную чувствительность и транспорт мелатониновых рецепторов hMT1 и hMT2. J Pharmacol Exp Ther. (2003) 304: 931–9. DOI: 10.1124 / jpet.102.044990

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Гердин М.Дж., Масана М.И., Ривера-Бермудес М.А., Хадсон Р.Л., Эрнест Д.Дж., Gillette MU и др. Мелатонин десенсибилизирует эндогенные рецепторы мелатонина MT2 в супрахиазматическом ядре крысы: актуальность для определения периодов чувствительности циркадных часов млекопитающих к мелатонину. FASEB J. (2004) 18: 1646–56. DOI: 10.1096 / fj.03-1339com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Goldman BD. Фотопериодическая система млекопитающих: формальные свойства и нейроэндокринные механизмы фотопериодического измерения времени. J Biol Rhythms. (2001) 16: 283–301. DOI: 10.1177 / 07487300112

80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Lincoln GA. Нейроэндокринная регуляция сезонных ритмов гонадотропина и пролактина: уроки модели соевого барана. Reprod Suppl. (2002) 59: 131–47.

PubMed Аннотация | Google Scholar

41. Дарденте Х. Мелатонин-зависимое время сезонного воспроизводства с помощью pars tuberalis: ключевые роли длинного светового дня и гормонов щитовидной железы. J Neuroendocrinol. (2012) 24: 249–66. DOI: 10.1111 / j.1365-2826.2011.02250.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Chemineau P, Malpaux B. [Мелатонин и воспроизводство у домашних сельскохозяйственных животных]. Therapie. (1998) 53: 445–52.

PubMed Аннотация | Google Scholar

44. Розенталь Н. Э., Сэк Д. А., Гиллин Дж. С., Леви А. Дж., Гудвин Ф. К., Давенпорт Ю. и др. Сезонное аффективное расстройство. описание синдрома и предварительные результаты светотерапии. Arch Gen Psychiatry. (1984) 41: 72–80. DOI: 10.1001 / archpsyc.1984.017

076010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Вирц-Джастис А., Терман М. Хронотерапия (световая и бодрствующая терапия) как класс вмешательств при аффективных расстройствах. Handb Clin Neurol. (2012) 106: 697–713. DOI: 10.1016 / B978-0-444-52002-9.00042-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Мартин Дж. Э., МакКеллар С., Кляйн, округ Колумбия.Подавление мелатонином реакции гипофиза in vivo на высвобождающий лютеинизирующий гормон гормон у новорожденных крыс. Нейроэндокринология. (1980) 31: 13–7. DOI: 10.1159 / 000123044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Пуиг-Доминго М., Уэбб С.М., Серрано Дж., Пейнадо М.А., Коркой Р., Рускаледа Дж. И др. Краткое сообщение: гипогонадотропный гипогонадизм, связанный с мелатонином. N Engl J Med. (1992) 327: 1356–9. DOI: 10.1056 / NEJM199211053271905

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE, Alberda BT, de Jong FH, Drogendijk AC и др. Комбинации мелатонина и мелатонина с прогестином изменяют функцию гипофиза и яичников у женщин и могут подавлять овуляцию. J Clin Endocrinol Metab. (1992) 74: 108–17. DOI: 10.1210 / jcem.74.1.1727807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Vanecek J, Klein DC. Мелатонин подавляет вызванное гонадотропин-рилизинг-гормоном повышение внутриклеточного Ca2 + в клетках гипофиза новорожденных крыс. Эндокринология. (1992) 130: 701–7. DOI: 10.1210 / en.130.2.701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Арендт Дж., Лабиб М.Х., Бойковски С., Хэнсон С., Маркс В. Быстрое снижение выработки мелатонина во время успешного лечения задержки полового созревания. Ланцет. (1989) 1: 1326. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (89) 92716-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Коэн М., Смолл Р.А., Бжезинский А. Гипотезы: комбинированные контрацептивы мелатонин / стероид предотвратят рак груди. Лечение рака груди. (1995) 33: 257–64. DOI: 10.1007 / BF00665950

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Уоррен В.С., Кассон В.М. Шишковидная железа: фоторецепция и связь поведенческих, метаболических и сердечно-сосудистых циркадных сигналов. J Biol Rhythms. (1995) 10: 64–79. DOI: 10.1177 / 074873049501000106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Фишер С.П., Сагден Д. Эндогенный мелатонин не является обязательным для регуляции цикла сна и бодрствования крыс. Сон. (2010) 33: 833–40. DOI: 10,1093 / сон / 33.6.833

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Набережная WB. Преждевременное увлечение и связанные с ним характеристики паттернов активности после пиналэктомии и смены фотопериода. Physiol Behav. (1970) 5: 1281–90. DOI: 10.1016 / 0031-9384 (70)

-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Армстронг С.М., Редман Дж. Введение мелатонина: влияние на циркадные ритмы грызунов. Ciba Found Symp. (1985) 117: 188–207.

PubMed Аннотация | Google Scholar

59. Dijk DJ, Duffy JF, Riel E, Shanahan TL, Cheisler CA. Старение, циркадная и гомеостатическая регуляция сна человека во время принудительной десинхронизации покоя, мелатонина и температурных ритмов. J. Physiol. (1999) 516 (Pt 2): 611–27. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.1999.0611v.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Славик Х., Стоффель М., Ридл Л., Весели З., Бер М., Лемберг Дж. И др.Проспективное исследование вечернего мелатонина в слюне и сна до и после пинеэктомии у людей. J. Biol. Ритмы. (2016) 31: 82–93. DOI: 10.1177 / 0748730415616678

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Арчер С.Н., Лейнг Е.Е., Моллер-Левет С.С., ван дер Вин Д.Р., Букка Г., Лазар А.С. и др. Несвоевременный сон нарушает циркадную регуляцию человеческого транскриптома. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: E682–91. DOI: 10,1073 / PNAS.1316335111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Бруссард Дж. Л., Ван Каутер Э. Нарушения сна и циркадных ритмов: новые факторы риска ожирения. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. (2016) 23: 353–9. DOI: 10.1097 / MED.0000000000000276

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Миддлтон Б., Раджаратнам С.М., Стоун Б., Дейк Д.-Дж., Арендт Дж. Гормональный ответ на вызванный мелатонином сдвиг сна. Дж. Спящий режим . (2002). 11: 154.

Google Scholar

70. Раджаратнам С.М., Миддлтон Б., Стоун Б.М., Арендт Дж., Дейк DJ. Мелатонин продвигает циркадный ритм сна на ЭЭГ и напрямую облегчает сон, не изменяя его продолжительность в расширенных возможностях сна у людей. J. Physiol. (2004) 561 (Pt 1): 339–51. DOI: 10.1113 / jphysiol.2004.073742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Вандевалле Г., Миддлтон Б., Раджаратнам С.М., Стоун Б.М., Торлейфсдоттир Б., Арендт Дж. И др.Устойчивый циркадный ритм сердечного ритма и его вариабельность: влияние экзогенного мелатонина и фотопериода. J Sleep Res. (2007) 16: 148–55. DOI: 10.1111 / j.1365-2869.2007.00581.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Леви А.Дж., Бауэр В.К., Ахмед С., Томас К.Х., Катлер Н.Л., Сингер С.М. и др. Кривая фазового ответа человека (PRC) на мелатонин не совпадает по фазе с PRC и светом примерно на 12 часов. Chronobiol Int. (1998) 15: 71–83. DOI: 10.3109/07420529808998671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Берджесс Х.Дж., Шарки К.М., Истман К.И. Яркий свет, темнота и мелатонин могут способствовать циркадной адаптации у рабочих в ночную смену. Sleep Med Rev. (2002) 6: 407–20. DOI: 10.1053 / smrv.2001.0215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Пол М.А., Грей Г.В., Либерман Х.Р., Лав Р.Дж., Миллер Дж.С., Труборст М. и др. Фазовое продвижение с раздельным и комбинированным лечением мелатонином и светом. Психофармакология. (2011) 214: 515–23. DOI: 10.1007 / s00213-010-2059-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Дикон С., Арендт Дж. Подавление температуры, вызванное мелатонином, и его эффекты резкого сдвига фазы коррелируют у людей в зависимости от дозы. Brain Res. (1995) 688: 77–85. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (95) 96872-I

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Локли С.В., Скин Д.Д., Джеймс К., Тапан К., Райт Дж., Арендт Дж.Введение мелатонина может повлиять на автономную циркадную систему слепых субъектов. J Endocrinol. (2000) 164: R1–6. DOI: 10.1677 / joe.0.164r001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Сэк Р.Л., Брандес Р.В., Кендалл А.Р., Леви А.Дж.. Удержание мелатонином свободных циркадных ритмов у слепых. N Engl J Med. (2000) 343: 1070–7. DOI: 10.1056 / NEJM200010123431503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Миддлтон Б., Арендт Дж., Стоун Б.М. Комплексное влияние мелатонина на циркадные ритмы человека при постоянном тусклом свете. J Biol Rhythms. (1997) 12: 467–77. DOI: 10.1177 / 074873049701200508

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. McArthur AJ, Gillette MU, Prosser RA. Мелатонин напрямую сбрасывает супрахиазматические циркадные часы крысы in vitro. Brain Res. (1991) 565: 158–61. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (91)

-P

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Клозен П., Лапмани С., Шустер С., Гвардиола Б., Хикс Д., Певет П. и др. Рецепторы мелатонина MT1 и MT2 экспрессируются в неперекрывающихся популяциях нейронов. J Pineal Res. (2019). DOI: 10.1111 / jpi.12575. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Ли Дж., Хэнд ЛЭ, Мэн К.Дж., Лаудон А.С., Бехтольд Д.А. GPR50 взаимодействует с TIP60, чтобы модулировать передачу сигналов рецептора глюкокортикоидов. PLoS ONE. (2011) 6: e23725. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Agez L, Laurent V, Pevet P, Masson-Pévet M, Gauer F. Мелатонин влияет на мРНК ядерных орфанных рецепторов в супрахиазматических ядрах крыс. Неврология. (2007) 144: 522–30. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2006.09.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Hablitz LM, Molzof HE, Abrahamsson KE, Cooper JM, Prosser RA, Gamble KL. Каналы GIRK опосредуют нефотические эффекты экзогенного мелатонина. J Neurosci. (2015) 35: 14957–65. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1597-15.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Джонстон Дж. Д., Турнье Б. Б., Андерссон Х., Массон-Петет М., Линкольн Г. А., Хазлериг Д. Г.. Множественные эффекты мелатонина на экспрессию генов ритмических часов в pars tuberalis млекопитающих. Эндокринология. (2006) 147: 959–65. DOI: 10.1210 / en.2005-1100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88.Валенсуэла Ф.Дж., Торрес-Фарфан С., Рихтер Х.Г., Мендес Н., Кампино С., Торреальба Ф. и др. Экспрессия гена часов в супрахиазматических ядрах и надпочечниках взрослых приматов: являются ли надпочечники периферическими часами, реагирующими на мелатонин? Эндокринология. (2008) 149: 1454–61. DOI: 10.1210 / en.2007-1518

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Санду С., Лю Т., Малан А., Шалле Е, Петет П., Фельдер-Шмиттбуль М.П. Циркадные часы в коже крыс и дермальных фибробластах: дифференциальные эффекты старения, температуры и мелатонина. Cell Mol Life Sci. (2015) 72: 2237–48. DOI: 10.1007 / s00018-014-1809-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Торрес-Фарфан С., Рокко В., Монсо С., Валенсуэла Ф. Дж., Кампино С., Жермен А. и др. (2006). Влияние материнского мелатонина на экспрессию часового гена у плода приматов, отличных от человека. Эндокринология. 147: 4618–26. DOI: 10.1210 / en.2006-0628

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Юнг-Хайнс Б., Ахмад Н.SIRT1 контролирует схему циркадных часов и способствует выживанию клеток: связь с возрастными новообразованиями. FASEB J. (2009) 23: 2803–9. DOI: 10.1096 / fj.09-129148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Илнерова Х., Звольский П., Ванецек Дж. Циркадный ритм концентрации мелатонина в плазме у урбанизированного человека: влияние летнего и зимнего времени. Brain Res. (1985) 328: 186–9. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (85) -3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Straif K, Baan R, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V и др. Канцерогенность сменной работы, покраски и пожаротушения. Ланцет Онкол. (2007) 8: 1065–6. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70373-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Dijk D-J, Duffy JF, Silva EJ, Shanahan TL, Boivin DB, Cheisler CA. Снижение амплитуды и фазовые сдвиги мелатонина, кортизола и других циркадных ритмов после постепенного улучшения сна и воздействия света у людей. PLoS ONE. (2012) 7: e30037. DOI: 10.1371 / journal.pone.0030037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Феррелл Дж. М., Чианг Дж.Й.Л. Кратковременное нарушение циркадных ритмов Нарушает гомеостаз желчных кислот и липидов у mce. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. (2015) 1: 664–77. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2015.08.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Buijs FN, Leon-Mercado L, Guzman-Ruiz M, Guerrero-Vargas NN, Romo-Nava F., Buijs RM.Циркадная система: регуляторная сеть обратной связи периферии и мозга. Физиология. (2016) 31: 170–81. DOI: 10.1152 / Physiol.00037.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Haus EL, Смоленский MH. Сменная работа и риск рака: потенциальные механистические роли нарушения циркадного ритма, ночного света и недосыпания. Sleep Med Rev. (2013) 17: 273–84. DOI: 10.1016 / j.smrv.2012.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106.Шернхаммер Э.С., Шульмейстер К. Мелатонин и риск рака: нарушает ли свет в ночное время физиологическую защиту от рака, снижая уровень мелатонина в сыворотке? руб. J Рак. (2004) 90: 941–3. DOI: 10.1038 / sj.bjc.6601626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Уильямс В.П., Маклин Д.Е., Дрессман М.А., Нойбауэр Д.Н. Сравнительный обзор одобренных агонистов мелатонина для лечения нарушений циркадного ритма сна и бодрствования. Фармакотерапия. (2016) 36: 1028–41. DOI: 10.1002 / phar.1822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Каньяччи А., Эллиотт Дж. А., Йен СС. Мелатонин: главный регулятор циркадного ритма внутренней температуры человека. J Clin Endocrinol Metab. (1992) 75: 447–52. DOI: 10.1210 / jc.75.2.447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Cagnacci A, Kräuchi K, Wirz-Justice A, Volpe A. Гомеостатические и циркадные эффекты мелатонина на внутреннюю температуру тела у людей. J Biol Rhythms. (1997) 12: 509–17. DOI: 10.1177 / 074873049701200604

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Kräuchi K, Cajochen C, Wirz-Justice A. Взаимосвязь между потерей тепла и сонливостью: эффекты изменения осанки и введения мелатонина. J Appl Physiol . (1997) 83: 134–9. DOI: 10.1152 / jappl.1997.83.1.134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Арендт Дж., Борбели А.А., Фрэйни С., Райт Дж.Влияние хронических малых доз мелатонина, вводимых во второй половине дня, на усталость у человека: предварительное исследование. Neurosci Lett. (1984) 45: 317–21. DOI: 10.1016 / 0304-3940 (84)

-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Вер Т.А., Эшбах Д., Дункан В. Доказательства биологического рассвета и заката в системе суточного ритма человека. J. Physiol. (2001) 535 (Pt 3): 937–51. DOI: 10.1111 / j.1469-7793.2001.t01-1-00937.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115.Бушеми Н., Вандермейр Б., Хутон Н., Пандья Р., Тьосволд Л., Хартлинг Л. и др. Эффективность и безопасность экзогенного мелатонина при вторичных нарушениях сна и нарушениях сна, сопровождающих ограничение сна: метаанализ. Br Med J. (2006) 332: 385–8. DOI: 10.1136 / bmj.38731.532766.F6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Van Geijlswijk IM, Korzilius HPLM, Smits MG. Использование экзогенного мелатонина при расстройстве отсроченной фазы сна: метаанализ. Сон. (2010) 33: 1605–14. DOI: 10.1093 / сон / 33.12.1605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Сэк Р.Л., Окли Д., Оже Р.Р., Карскадон М.А., Райт К.П., Витиелло М.В. и др. Расстройства циркадного ритма сна: часть II, расширенное расстройство фазы сна, расстройство отсроченной фазы сна, расстройство свободного бега и нерегулярный ритм сна и бодрствования. Am Acad Sleep Med Rev Sleep. (2007) 30: 1484–501. DOI: 10.1093 / сон / 30.11.1484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118.Saxvig IW, Wilhelmsen-Langeland A, Pallesen S, Vedaa O, Nordhus IH, Bjorvatn B. Рандомизированное контролируемое исследование яркого света и мелатонина при расстройстве отсроченной фазы сна: влияние на субъективный и объективный сон. Chronobiol Int. (2014) 31: 72–86. DOI: 10.3109 / 07420528.2013.823200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Sletten TL, Magee M, Murray JM, Gordon CJ, Lovato N, Kennaway DJ, et al. Эффективность мелатонина с поведенческим планированием сна-бодрствования при расстройстве фазы отсроченного сна-бодрствования: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование. PLoS Med. (2018) 15: e1002587. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Мюррей Дж. М., Слеттен Т. Л., Маги М., Гордон С., Ловато Н., Бартлетт Д. Д. и др. Распространенность циркадного смещения и его связь с депрессивными симптомами при расстройстве отсроченной фазы сна. Сон. (2017) 40: zsw002. DOI: 10.1093 / сон / zsw002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121.Фолкард С., Арендт Дж., Кларк М. Может ли мелатонин улучшить переносимость ночной смены у сменных рабочих? Некоторые предварительные находки Chronobiol Int. (1993) 10: 315–20. DOI: 10.3109 / 0742052930

85

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Бьорватн Б., Стангенес К., Ояне Н., Форберг К., Лоуден А., Холстен Ф. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое полевое исследование влияния яркого света и мелатонина на адаптацию к работе в ночное время. Scand J Work Environ Health. (2007) 33: 204–14. DOI: 10.5271 / sjweh.1129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Ревелл В.Л., Берджесс Х.Дж., Газда С.Дж., Смит М.Р., Фогг Л.Ф., Истман К.И.. Улучшение циркадных ритмов человека с помощью дневного мелатонина и прерывистого утреннего яркого света. J Clin Endocrinol Metab. (2006) 91: 54–9. DOI: 10.1210 / jc.2005-1009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Смит М.Р., Фогг Л.Ф., Истман К.И.Практические меры по обеспечению циркадной адаптации к постоянной работе в ночную смену: исследование 4. J Biol Rhythms. (2009) 24: 161–72. DOI: 10.1177 / 0748730409332068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Spitzer RL, Terman M, Williams JB, Terman JS, Malt UF, Singer F, et al. Смена часовых поясов: клинические особенности, валидация новой шкалы, специфичной для синдрома, и отсутствие реакции на мелатонин в рандомизированном двойном слепом исследовании. Am J Psychiatry. (1999) 156: 1392–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

127. Herxheimer A, Petrie KJ Мелатонин для профилактики и лечения смены часовых поясов. Кокрановская база данных Syst Rev . (2001). DOI: 10.1002 / 14651858.CD001520

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

128. Моргенталер Т.И., Ли-Чионг Т., Алесси К., Фридман Л., Аврора Р.Н., Бёлеке Б. и др. Параметры практики для клинической оценки и лечения нарушений циркадного ритма сна. Am Acad Sleep Med Rep Sleep. (2007) 30: 1445–59. DOI: 10.1093 / сон / 30.11.1445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Римерсма-ван дер Лек Р.Ф., Свааб Д.Ф., Твиск Дж., Хол Е.М., Хугендейк В.Дж., Ван Сомерен Е.Дж. Влияние яркого света и мелатонина на когнитивные и некогнитивные функции у пожилых жителей учреждений группового ухода: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. (2008) 299: 2642–55. DOI: 10.1001 / jama.299.22.2642

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130.Эпплтон Р., Джонс А., Гэмбл С., Уильямсон П., Виггз Л., Монтгомери П. и др. Использование мелатонина у детей с нарушениями развития нервной системы и нарушением сна: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование (MENDS). Оценка медицинских технологий. (2012) 16: 1–239. DOI: 10.3310 / hta16400

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Гринграс П., Нир Т., Бредди Дж., Фридман-Маром А., Финдлинг Р.Л. Эффективность и безопасность детского мелатонина пролонгированного действия при бессоннице у детей с расстройством аутистического спектра. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. (2017) 56: 948–57.e944. DOI: 10.1016 / j.jaac.2017.09.414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Арендт Дж., Олдхаус М., Райт Дж. Синхронизация нарушенного цикла сна-бодрствования у слепого с помощью лечения мелатонином. Ланцет. (1988) 1: 772–3. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (88)

-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

136. Локли С. В., Дейк Д. Д., Кости О., Скин Д. Д., Арендт Дж.Нарушения бдительности, настроения и работоспособности, связанные с нарушениями циркадного сна у слепых. J Sleep Res. (2008) 17: 207–16. DOI: 10.1111 / j.1365-2869.2008.00656.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Леви А.Дж., Бауэр В.К., Хаслер Б.П., Кендалл А.Р., Пирес М.Л., Сак Р.Л. Захват циркадных ритмов слепых людей на свободе с помощью 0,5 мг мелатонина. Brain Res. (2001) 918: 96–100. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (01) 02964-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138.Рот Т., Нир Т., Зисапель Н. Мелатонин с пролонгированным высвобождением для улучшения сна у полностью слепых субъектов: пилотное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Nat Sci Sleep. (2015) 7: 13–23. DOI: 10.2147 / NSS.S71838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Уорман Г. Р., Поли М. Д., Болтон С., Чизмен Дж. Ф., Фернандо А. Т., Арендт Дж. И др. Расстройства сна, связанные с циркадным ритмом, и использование снотворных у слепых в Новой Зеландии: обследование распространенности. PLoS ONE. (2011) 6: e22073. DOI: 10.1371 / journal.pone.0022073

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Флинн-Эванс Е.Е., Шеклтон Дж.А., Миллер Б., Эпштейн Л.Дж., Кирш Д., Брогна Л.А. и др. Расстройства циркадной фазы и фазового угла при первичной бессоннице. Сон. (2017) 40: zsx163. DOI: 10.1093 / сон / zsx163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Филипски Э., Делоне Ф., Кинг В.М., Ву М.В., Клаустрат Б., Гречес-Кассиау А. и др.Влияние хронической смены часовых поясов на прогрессирование опухоли у мышей. Cancer Res. (2004) 64: 7879–85. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Коста Дж., Хаус Э., Стивенс Р. Сменная работа и рак — соображения по обоснованию, механизмам и эпидемиологии. Scand J Work Environ Health. (2010) 36: 163–79. DOI: 10.5271 / sjweh.2899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

146.Tamarkin L, Cohen M, Roselle D, Reichert C, Lippman M, Chabner B. Ингибирование мелатонина и усиление пинеалэктомии 7,12-диметилбенз (а) антрацен-индуцированных опухолей молочной железы у крыс. Cancer Res . (1981) 41 (11 Pt 1): 4432–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

147. Мари Хансен А., Хелен Гард А., Хансен Дж. Суточные уровни 6-сульфатоксимелатонина в моче среди здоровых датских медсестер во время работы и в свободное время. Chronobiol Int. (2006) 23: 1203–15. DOI: 10.1080/07420520601100955

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Schernhammer ES. RE: Работа в ночную смену и заболеваемость раком груди: три проспективных исследования и метаанализ опубликованных исследований. J. Natl. Cancer Inst. (2017) 109: djw169. DOI: 10.1093 / jnci / djx002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

151. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Мелатонин как хронобиотический / противораковый агент: клеточные, биохимические и молекулярные механизмы действия и их значение для терапии рака на основе циркадных ритмов. Curr Top Med Chem. (2002) 2: 113–32. DOI: 10.2174 / 1568026023394407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Рейтер Р.Дж., Росалес-Коррал С.А., Тан Д.Х., Акуна-Кастровьехо Д., Цинь Л., Ян С.Ф. и др. (2017). Мелатонин, противораковое средство полного цикла: ингибирование инициации, прогрессирования и метастазирования. Внутр. J. Mol. Sci. 18: e843. DOI: 10.3390 / ijms18040843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

153.Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, Hanifin JP, Davidson LK, Krause JA, et al. Обедненная мелатонином кровь женщин в пременопаузе, подвергшихся воздействию света в ночное время, стимулирует рост ксенотрансплантатов рака груди человека у голых крыс. Cancer Res. (2005) 65: 11174–84. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1945

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Hill SM, Blask DE, Xiang S, Yuan L, Mao L, Dauchy RT, et al. Мелатонин и связанные с ним сигнальные пути, которые контролируют нормальный эпителий груди и рак груди. J Mammary Gland Biol Neoplasia. (2011) 16: 235–45. DOI: 10.1007 / s10911-011-9222-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Blask DE, Dauchy RT, Dauchy EM, Mao L, Hill SM, Greene MW, et al. Освещение в ночное время нарушает суточную регулятивную динамику организма хозяина / рака: влияет на эффект Варбурга, передачу липидных сигналов и предотвращение роста опухоли. PLoS ONE. (2014) 9: e102776. DOI: 10.1371 / journal.pone.0102776

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157.Lissoni P, Chilelli M, Villa S, Cerizza L, Tancini G. Пятилетняя выживаемость у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, получавших только химиотерапию или химиотерапию и мелатонин: рандомизированное исследование. J Pineal Res. (2003) 35: 12–5. DOI: 10.1034 / j.1600-079X.2003.00032.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Touitou Y, Haus E. Биологические ритмы в клинической и лабораторной медицине . Гейдельберг, Springer-Verlag (1992).

Google Scholar

160.Scheer FAJL, Hilton MF, Mantzoros CS, Shea SA. Неблагоприятные метаболические и сердечно-сосудистые последствия смещения циркадных ритмов. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 4453–8. DOI: 10.1073 / pnas.0808180106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Стенверс Д. Д., Шеер ФАЙЛ, Шраувен П., Ла Флер С. Е., Калсбек А. Циркадные часы и инсулинорезистентность. Nat. Rev. Endocrinol. (2019) 15: 75–89. DOI: 10.1038 / s41574-018-0122-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

162.Ang JE, Revell V, Mann A, Mäntele S, Otway DT, Johnston JD и др. Идентификация метаболитов в плазме крови человека, демонстрирующих изменения во времени с использованием метаболомного метода нецелевой жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Chronobiol Int. (2012) 29: 868–81. DOI: 10.3109 / 07420528.2012.699122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

163. Дэвис С.К., Энг Дж. Э., Ревелл В. Л., Холмс Б., Манн А., Робертсон Ф. П. и др. Влияние недосыпания на метаболом человека. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: 10761–6. DOI: 10.1073 / pnas.1402663111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164. Giskeødegård GF, Davies SK, Revell VL, Keun H, Skene DJ. Суточные ритмы метаболома мочи человека во время сна и полной депривации сна. Научный доклад (2015) 5: 14843. DOI: 10.1038 / srep14843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

165. Гоял А., Терри П.Д., Суперак Х.М., Нелл-Дибдал С.Л., Чоудхури Р., Филлипс Л.С. и др.Добавки мелатонина для лечения метаболического синдрома: рандомизированное контролируемое исследование. Diabetol Metab Syndr. (2014) 6: 124. DOI: 10.1186 / 1758-5996-6-124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

166. Ван Каутер Э., Блэкман Дж. Д., Роланд Д., Спайр Дж. П., Рефетофф С., Полонский К.С. Модуляция регуляции глюкозы и секреции инсулина за счет суточной ритмичности и сна. J Clin Invest. (1991) 88: 934–42. DOI: 10.1172 / JCI115396

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

167.Морган Л., Арендт Дж., Оуэнс Д., Фолкард С., Хэмптон С., Дикон С. и др. Влияние эндогенных часов и времени сна на мелатонин, инсулин, глюкозу и метаболизм липидов. J Endocrinol. (1998) 157: 443–51. DOI: 10.1677 / joe.0.1570443

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

169. Лунд Дж., Арендт Дж., Хэмптон С. М., Инглиш Дж., Морган Л. М.. Постпрандиальные гормоны и метаболические реакции у сменных рабочих в Антарктиде. J Endocrinol. (2001) 171: 557–64.DOI: 10.1677 / joe.0.1710557

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

170. la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, van der Vliet J, Buijs RM. Роль пинеальной железы и мелатонина в гомеостазе глюкозы: пинеалэктомия увеличивает ночную концентрацию глюкозы. J. Neuroendocrinol. (2001) 13: 1025–32. DOI: 10.1046 / j.1365-2826.2001.00717.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

171. Овино С., Контрерас-Алькантара С., Баба К., Тосини Дж.Передача сигналов мелатонина контролирует суточный ритм уровня глюкозы в крови независимо от периферических часов. PLoS ONE. (2016) 11: e0148214. DOI: 10.1371 / journal.pone.0148214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

172. Рубио-Састре П., Шеер Ф.А., Гомес-Абеллан П., Мадрид Дж. А., Гарауле М. Острое введение мелатонина людям снижает толерантность к глюкозе как утром, так и вечером. Сон . (2014) 37: 1715–9. DOI: 10.5665 / sleep.4088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

173.Гараулет М., Гомес-Абеллан П., Рубио-Састре П., Мадрид Ю.А., Саксена Р., Шеер Ф.А. Распространенный вариант риска диабета 2 типа в MTNR1B усиливает пагубное влияние мелатонина на толерантность к глюкозе у людей. Metab Clin Exp. (2015) 64: 1650–7. DOI: 10.1016 / j.metabol.2015.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

174. Peschke E, Bähr I, Mühlbauer E. Мелатонин и островки поджелудочной железы: взаимосвязь между мелатонином, инсулином и глюкагоном. Int J Mol Sci. (2013) 14: 6981–7015. DOI: 10.3390 / ijms14046981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

175. Вест Р. Дж., Ллойд Дж. К., Тернер В. М.. Семейный инсулинорезистентный диабет, множественные соматические аномалии и гиперплазия пинеальной железы. Arch Dis Child. (1975) 50: 703–8. DOI: 10.1136 / adc.50.9.703

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

176. Bathi RJ, Parveen S, Mutalik S, Rao R. Синдром Рабсона-Менденхолла: два описания случаев и краткий обзор литературы. Стоматология. (2010) 98: 89–96. DOI: 10.1007 / s10266-009-0106-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

177. Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proença C, Sparsø T., Holmkvist J, Marchand M, et al. Вариант, близкий к MTNR1B, связан с повышенным уровнем глюкозы в плазме натощак и риском диабета 2 типа. Nat. Genet. (2009) 41: 89–94. DOI: 10,1038 / нг.277

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

178.Bonnefond A, Clément N, Fawcett K, Yengo L, Vaillant E, Guillaume JL и др. Редкие варианты MTNR1B, нарушающие функцию рецептора 1B мелатонина, способствуют развитию диабета 2 типа. Nat Genet. (2012) 44: 297–301. DOI: 10,1038 / нг.1053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

179. Spiegel K, Tasali E, Leproult R, Van Cauter E. Влияние плохого и короткого сна на метаболизм глюкозы и риск ожирения. Nat Rev Endocrinol. (2009) 5: 253–61. DOI: 10.1038 / nrendo.2009.23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

181. Bonnefond A, Froguel P. Разоблачение роли мелатонина и его рецептора MTNR1B в диабете 2 типа: предстоит еще долгий путь? Curr Diab Rep. (2017) 17: 122. DOI: 10.1007 / s11892-017-0957-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

182. Scheer FA, Kalsbeek A, Buijs RM. Сердечно-сосудистый контроль супрахиазматическим ядром: нервные и нейроэндокринные механизмы у человека и крысы. Biol Chem. (2003) 384: 697–709. DOI: 10.1515 / BC.2003.078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

183. Леммер Б. Важность циркадных ритмов для ответа на лекарства при гипертонии и ишемической болезни сердца — у мышей и людей. Pharmacol Ther. (2006) 111: 629–51. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2005.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

186. Шеер Ф.А., Ван Монфранс Г.А., ван Сомерен Э.Дж., Майруху Г., Буйс Р.М.Ежедневный ночной мелатонин снижает артериальное давление у пациентов мужского пола с гипертонической болезнью. Гипертония. (2004) 43: 192–7. DOI: 10.1161 / 01.HYP.0000113293.15186.3b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

188. Macleod MR, O’Collins T, Horky LL, Howells DW, Donnan GA. Систематический обзор и метаанализ эффективности мелатонина при экспериментальном инсульте. J Pineal Res. (2005) 38: 35–41. DOI: 10.1111 / j.1600-079X.2004.00172.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

189.О’Коллинз В.Е., Маклауд М.Р., Кокс С.Ф., Ван Рей Л., Алексоска Е., Доннан Г.А. и др. Доклиническая оценка препаратов для комбинированной терапии при остром инсульте с использованием систематического обзора, метаанализа и последующего экспериментального тестирования. J Cereb Blood Flow Metab. (2011) 31: 962–75. DOI: 10.1038 / jcbfm.2010.184

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

190. Уилкинсон М., Арендт Дж., Брадтке Дж., Де Циглер Д. Определение индуцированного темнотой повышения N-ацетил-трансферазы пинеальной железы с одновременным радиоиммуноанализом мелатонина в пинеальной железе, сыворотке и гипофизе самца крысы. J Endocrinol. (1977) 72: 243–4. DOI: 10.1677 / joe.0.0720243

CrossRef Полный текст | Google Scholar

192. Arendt J, Bojkowski C, Franey C, Wright J, Marks V. Иммуноанализ 6-гидроксимелатонина сульфата в плазме и моче человека: устранение 24-часового ритма мочи с помощью атенолола. J Clin Endocrinol Metab. (1985) 60: 1166–73. DOI: 10.1210 / jcem-60-6-1166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

193. Найду Р. Исследование ритмической эндокринной функции в интенсивной терапии с акцентом на мелатонин. Докторская диссертация, Университет Суррея, Суррей, Соединенное Королевство (1999 г.).

Google Scholar

195. Арендт Дж. Ритмы шишковидной железы млекопитающих. Pineal Res Ред. . (1985) 3: 161–213.

Google Scholar

197. Ревелл В.Л., Арендт Дж., Терман М., Скин Д.Дж. Коротковолновая чувствительность циркадной системы человека к опережающему свету. J Biol Rhythms. (2005) 20: 270–2. DOI: 10.1177 / 0748730405275655

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

198. Гиббс М., Хэмптон С., Морган Л., Арендт Дж. Адаптация циркадного ритма 6-сульфатоксимелатонина к сменному графику из семи ночей, за которыми следуют семь дней у рабочих морских нефтяных установок. Neurosci Lett. (2002) 325: 91–4. DOI: 10.1016 / S0304-3940 (02) 00247-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

199.Гиббс М., Хэмптон С., Морган Л., Арендт Дж. Прогнозирование суточной реакции на резкий фазовый сдвиг: ритмы 6-сульфатоксимелатонина у работающих вахтовым методом смены. J Biol Rhythms. (2007) 22: 368–70. DOI: 10.1177 / 0748730407302843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

201. Леви Ф., Фокан С., Карабуэ А., де ла Валетт В., Фокан-Хенрард Д., Барон Б. и др. Значение циркадных часов для ритмичной доставки лекарств от рака. Adv.Препарат Делив. Ред. (2007) 59: 1015–35. DOI: 10.1016 / j.addr.2006.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Городское ночное освещение снижает выброс мелатонина у европейских дроздов (Turdus merula): влияние городской жизни на биологическое хронометрирование певчих птиц | Границы зоологии

1.

Израиль П: Эдисон: жизнь изобретений. 2000, Нью-Йорк: John Wiley & Sons

Google ученый

2.

Навара К.Дж., Нельсон Р.Дж.: Темная сторона света ночью: физиологические, эпидемиологические и экологические последствия. J Pineal Res. 2007, 43: 215-224. 10.1111 / j.1600-079X.2007.00473.x.

Артикул CAS PubMed Google ученый

3.

Фонкен Л.К., Нельсон Р.Дж.: Освещение вредного воздействия света ночью. Отчеты о медицине F1000. 2011, 3: 18-

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

4.

Раджаратнам С.М., Арендт Дж .: Здоровье в 24-часовом обществе. Ланцет. 2001, 358: 999-1005. 10.1016 / S0140-6736 (01) 06108-6.

Артикул CAS PubMed Google ученый

5.

Галлавей Т., Ом В.Р., Митчелл Д.М.: Экономика глобального светового загрязнения. Ecol Econ. 2010, 69: 658-665. 10.1016 / j.ecolecon.2009.10.003.

Артикул Google ученый

6.

Ларкин Р.П., Торре-Буэно Дж. Р., Гриффин Д. Р., Уолкотт К. Реакции перелетных птиц на свет и самолет.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1975, 72: 1994-1996. 10.1073 / пнас.72.6.1994.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

7.

Witherington B, Bjorndal K: Влияние искусственного освещения на ориентацию в сторону моря вылупившихся черепах логгерхедов Caretta caretta. Биол Консерв. 1991, 55: 139-149. 10.1016 / 0006-3207 (91)

-С.

Артикул Google ученый

8.

Франк К.Д .: Воздействие наружного освещения на бабочек: оценка. J Lepid Soc. 1988, 42: 63-93.

Google ученый

9.

Rich C, Longcore T: Экологические последствия искусственного ночного освещения. 2006, Вашингтон, округ Колумбия: Island Press, 459-

Google ученый

10.

Роуэн W: Лондонские скворцы и сезонное размножение птиц. Proc Zool Soc Lond. 1938, A108: 51-78.

Артикул Google ученый

11.

Миллер М.В.: Очевидное влияние светового загрязнения на пение американских малиновок. Кондор. 2006, 108: 130-139. 10.1650 / 0010-5422 (2006) 108 [0130: AEOLPO] 2.0.CO; 2.

Артикул Google ученый

12.

Kempenaers B, Borgström P, Loës P, Schlicht E, Valcu M: Искусственное ночное освещение влияет на утреннюю песню, успех экстра-парного потомства и время яйцекладки у певчих птиц.Curr Biol. 2010, 20: 1735-1739. 10.1016 / j.cub.2010.08.028.

Артикул CAS PubMed Google ученый

13.

Доминони Д.М., Кветтинг М., Партеке Дж .: Искусственное освещение в ночное время способствует развитию репродуктивной физиологии птиц. Proc Biol Sci. 2013, 280: 20123017-10.1098 / rspb.2012.3017.

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

14.

Brandstätter R: Кодирование времени суток и времени года циркадной системой птиц.J Neuroendocrinol. 2003, 15: 398-404. 10.1046 / j.1365-2826.2003.01003.x.

Артикул PubMed Google ученый

15.

Доусон А., Кинг В.М., Бентли Г.Е., Болл Г.Ф.: Фотопериодический контроль сезонности у птиц. J Biol Rhythms. 2001, 16: 365-380. 10.1177 / 07487300112

79.

Артикул CAS PubMed Google ученый

16.

Longcore T, Rich C: Экологическое световое загрязнение.Фасад Ecol Environ. 2004, 2: 191-198. 10.1890 / 1540-9295 (2004) 002 [0191: ELP] 2.0.CO; 2.

Артикул Google ученый

17.

Titulaer M, Spoelstra K, Lange CYMJG, Visser ME: у свободноживущих больших синиц (Parus major) на модели активности во время кормления влияет искусственный свет. PLoS One. 2012, 7: e37377-10.1371 / journal.pone.0037377.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

18.

Фостер Р.Г., Крейцманн Л.: Ритмы жизни: биологические часы, которые контролируют повседневную жизнь каждого живого существа. 2004, Нью-Хейвен, Коннектикут, США: Yale University Press

Google ученый

19.

Редман Дж., Армстронг С., Нг К. Ритмы свободной активности у крысы: увлечение мелатонином. Наука. 1983, 219: 1089-1091. 10.1126 / science.6823571.

Артикул CAS PubMed Google ученый

20.

Андервуд Х., Харлесс М. Удержание ритма циркадной активности ящерицы инъекциями мелатонина. Behav Physiol. 1985, 35: 267-270. 10.1016 / 0031-9384 (85)

-8.

Артикул CAS Google ученый

21.

Лу Дж., Кассон В.М.: Ежедневное введение мелатонина синхронизирует циркадные паттерны метаболизма и поведения головного мозга у домашних воробьев, подвергнутых удалению шишковидной железы, Passer domesticus. J. Comp Physiol A. 1993, 173: 775-782.10.1007 / BF02451908.

Артикул Google ученый

22.

Накахара К., Кавано Т., Шиота К., Мураками Н.: Влияние микроинъекции мелатонина в различные области мозга японского перепела на двигательную активность и температуру тела. Neurosci Lett. 2003, 345: 117-120. 10.1016 / S0304-3940 (03) 00514-7.

Артикул CAS PubMed Google ученый

23.

Хейгл С., Гвиннер Э: Периодический прием мелатонина в питьевой воде синхронизирует циркадные ритмы у воробьев.Naturwissenschaften. 1994, 81: 83-85. 10.1007 / BF01138466.

Артикул CAS Google ученый

24.

Арендт Дж., Скин Д.Д.: Мелатонин как хронобиотик. Sleep Med Rev.2005, 9: 25-39. 10.1016 / j.smrv.2004.05.002.

Артикул PubMed Google ученый

25.

Бартнесс Т., Гольдман Б. Влияние мелатонина на реакции длинного дня у взрослых сибирских хомяков, содержащихся в коротком дневном помещении.Am J Physiol. 1988, 255: 823-830.

Google ученый

26.

Панди-Перумал С. Р., Сринивасан В., Маэстрони Дж. М., Кардинали Д. П., Поеггелер Б., Харделанд Р: Мелатонин: самый универсальный биологический сигнал природы ?. FEBS J. 2006, 273: 2813-2838. 10.1111 / j.1742-4658.2006.05322.x.

Артикул CAS PubMed Google ученый

27.

Арендт Дж .: Мелатонин и шишковидная железа: влияние на сезонную и циркадную физиологию млекопитающих.Rev Reprod. 1998, 3: 13-22. 10.1530 / ror.0.0030013.

Артикул CAS PubMed Google ученый

28.

Гольдман Б.Д. Фотопериодическая система млекопитающих: формальные свойства и нейроэндокринные механизмы фотопериодического измерения времени. J Biol Rhythms. 2001, 16: 283-301. 10.1177 / 07487300112

80.

Артикул CAS PubMed Google ученый

29.

Gwinner E, Hau M, Heigl S: Мелатонин: генерация и модуляция циркадных ритмов птиц.Brain Res Bull. 1997, 44: 439-444. 10.1016 / S0361-9230 (97) 00224-4.

Артикул CAS PubMed Google ученый

30.

Gwinner E, Brandstätter R: Сложные часы с птицами. Фил Trans Biol Sci. 2001, 356: 1801-1810.

Артикул CAS Google ученый

31.

Wilson FE: Фоторецепторы сетчатки и пинеальной железы не опосредуют фотопериодический контроль сезонного размножения американских древесных воробьев (Spizella arborea).J Exp Zool. 1991, 259: 117-127. 10.1002 / jez.14025.

Артикул Google ученый

32.

Juss TS, Meddle SL, Servant RS, King VM: Мелатонин и фотопериодическое измерение времени у японского перепела (Coturnix coturnix japonica). Proc Biol Sci. 1993, 254: 21-28. 10.1098 / rspb.1993.0121.

Артикул CAS PubMed Google ученый

33.

Пол MJ, Zucker I, Schwartz WJ: Отслеживание времен года: внутренние календари позвоночных животных.Фил Trans Biol Sci. 2008, 363: 341-361. 10.1098 / rstb.2007.2143.

Артикул Google ученый

34.

Бентли Г.Е., Демас Г.Е., Нельсон Р.Дж., Болл Г.Ф.: Мелатонин, иммунитет и стоимость репродуктивного состояния у самцов европейских скворцов. Proc Biol Sci. 1998, 265: 1191-1195. 10.1098 / rspb.1998.0418.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

35.

Buehler DM, Koolhaas A, Van’t Hof TJ, Schwabl I, Dekinga A, Piersma T., Tieleman BI: Нет доказательств иммуноусиления, связанного с мелатонином, в течение годового цикла у видов птиц. J. Comp Physiol A. 2009, 195: 445-451. 10.1007 / s00359-009-0422-г.

Артикул CAS Google ученый

36.

Бентли Г.Э., Ван’т Хоф Т.Дж., Болл Г.Ф.: Сезонная нейропластичность в телэнцефалоне певчих птиц: роль мелатонина. Proc Natl Acad Sci U S A.1999, 96: 4674-4679. 10.1073 / pnas.96.8.4674.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

37.

Убука Т., Бентли Г.Е., Укена К., Вингфилд Дж. К., Цуцуи К. Мелатонин индуцирует экспрессию гормона, подавляющего гонадотропин, в головном мозге птиц. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2005, 102: 3052-3057. 10.1073 / pnas.0403840102.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

38.

Greives TJ, Kingma SA, Beltrami G, Hau M: Мелатонин задерживает начало кладки у дикой певчей птицы. Biol Lett. 2012, 8: 330-332. 10.1098 / рсбл.2011.1100.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

39.

Макинтайр И.М., Норман Т.Р., Берроуз Г.Д., Армстронг С.М.: Подавление человеческого мелатонина светом зависит от интенсивности. J Pineal Res. 1989, 6: 149-156. 10.1111 / j.1600-079X.1989.tb00412.x.

Артикул Google ученый

40.

Aoki H, Yamada N, Ozeki Y, Yamane H, Kato N: минимальная интенсивность света, необходимая для подавления ночной концентрации мелатонина в слюне человека. Neurosci Lett. 1998, 252: 91-94. 10.1016 / S0304-3940 (98) 00548-5.

Артикул CAS PubMed Google ученый

41.

Эванс Дж. А., Эллиот Дж. А., Горман МР: Циркадные эффекты света Не ярче, чем лунный свет. J Biol Rhythms. 2007, 22: 356-367. 10.1177 / 0748730407301988.

Артикул PubMed Google ученый

42.

Даффи Дж. Ф., Райт К. П.: Увлечение циркадной системой человека светом. J Biol Rhythms. 2005, 20: 326-338. 10.1177 / 0748730405277983.

Артикул PubMed Google ученый

43.

Триндер Дж., Армстронг С., О’Брайен С., Люк Д., Мартин М.: Подавление секреции мелатонина при низких уровнях освещения. J Sleep Res. 1996, 5: 77-82. 10.1046 / j.1365-2869.1996.00011.x.

Артикул CAS PubMed Google ученый

44.

Zeitzer J, Dijk D, Kronauer RE, Brown E, Cheisler CA: Чувствительность циркадного кардиостимулятора человека к ночному свету: восстановление и подавление фазы мелатонина. J Physiol. 2000, 526.3: 695-702.

Артикул Google ученый

45.

Ваккури О., Ринтамаки Х., Леппалуото Дж .: Концентрация мелатонина в плазме и тканях после воздействия полуночного света и пинеалэктомии у голубя. J Endocrinol. 1985, 105: 263-268. 10.1677 / joe.0.1050263.

Артикул CAS PubMed Google ученый

46.

Hau M, Gwinner E: Мелатонин способствует синхронизации циркадных ритмов воробья со светом. J. Comp Physiol A. 1994, 175: 343-347.

Артикул CAS Google ученый

47.

Мейер В.Е., Миллам-младший: Уровни мелатонина в плазме у японских перепелов, подверженных тусклому свету, определяются субъективной интерпретацией дня и ночи, а не интенсивности света.Gen Comp Endocrinol. 1991, 82: 377-385. 10.1016 / 0016-6480 (91)

-У.

Артикул CAS PubMed Google ученый

48.

Турек Ф.В., Макмиллан Дж. П., Менакер М: Мелатонин: влияние на циркадный локомоторный ритм воробьев. Наука. 1976, 194: 1441-10.1126 / science.1006311.

Артикул CAS PubMed Google ученый

49.

Ван Г, Харпол CE, Триведи А.К., Кассон В.М.: Циркадная регуляция пения, крика и локомоторного поведения птиц с помощью мелатонина шишковидной железы у зебровых вьюрков.J Biol Rhythms. 2012, 27: 145-155. 10.1177 / 0748730411435965.

Артикул PubMed Google ученый

50.

Dauchy RT, Dauchy EM, Tirrell RP, Hill CR, Davidson LK, Greene MW, Tirrell PC, Wu J, Sauer LA, Blask DE: Загрязнение темной фазой света нарушает циркадные ритмы в плазменных показателях эндокринной физиологии и метаболизм у крыс. Comp Med. 2010, 60: 348-356.

PubMed Central CAS PubMed Google ученый

51.

Zawilska JB, Skene DJ, Arendt J: Физиология и фармакология мелатонина в связи с биологическими ритмами. Pharmacol Rep. 2009, 61: 383-410.

Артикул CAS PubMed Google ученый

52.

Evans KL, Gaston KJ, Frantz AC, Simeoni M, Sharp SP, McGowan A, Dawson DA, Walasz K, Partecke J, Burke T. и др .: Независимая колонизация нескольких городских центров бывшим специалистом по лесам виды птиц. Proc Biol Sci.2009, 276: 2403-2410. 10.1098 / rspb.2008.1712.

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

53.

Stephan B: Die Neue Brehm-Bücherei Bd. 95. Die Amsel-Turdus Merula. 1985, Вестарп Виссеншафтен: Хоэнварслебен

Google ученый

54.

Немет Э., Брамм Х: Черные дрозды поют песни на высоком уровне в городах: адаптация к акустике среды обитания или побочный эффект урбанизации ?.Anim Behav. 2009, 78: 637-641. 10.1016 / j.anbehav.2009.06.016.

Артикул Google ученый

55.

Partecke J, Van’t Hof T.J., Gwinner E: Физиологический контроль воспроизводства у городских и лесных европейских черных дроздов Turdus merula. J Avian Biol. 2005, 36: 295-305. 10.1111 / j.0908-8857.2005.03344.x.

Артикул Google ученый

56.

Poesel A, Kunc HP, Foerster K, Johnsen A, Kempenaers B: Ранние птенцы сексуальны: самец, песня рассвета и экстрапараное отцовство у голубых синиц, Cyanistes (ранее Parus) caeruleus.Anim Behav. 2006, 72: 531-538. 10.1016 / j.anbehav.2005.10.022.

Артикул Google ученый

57.

Фуллер Р.А., Уоррен PH, Гастон К.Дж .: Дневной шум предсказывает ночное пение городских ласточек. Biol Lett. 2007, 3: 368-370. 10.1098 / rsbl.2007.0134.

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

58.

Aschoff J, Pohl H: Фазовые отношения между циркадным ритмом и его цейтгебером в пределах диапазона увлечения.Naturwissenschaften. 1978, 65: 80-84. 10.1007 / BF00440545.

Артикул CAS PubMed Google ученый

59.

Aschoff J, Wever R: Über Phasenbeziehungen zwischen biologischer Tagesperiodik und Zeitgeberperiodik. Z Vgl Physiol. 1962, 46: 115-128. 10.1007 / BF00341546.

Артикул Google ученый

60.

Роеннеберг Т., Даан С., Мерроу М: Искусство увлечения.J Biol Rhythms. 2003, 18: 183-194. 10.1177 / 0748730403018003001.

Артикул PubMed Google ученый

61.

Даан С., Ашофф Дж .: Циркадные ритмы двигательной активности у содержащихся в неволе птиц и млекопитающих: их вариации в зависимости от сезона и широты. Oecologia. 1975, 18: 269-316. 10.1007 / BF00345851.

Артикул Google ученый

62.

Чемберлен Д.Е., Кэннон А.Р., Томс М.П., ​​Пиявка Д.И., Хэтчвелл Б.Дж., Гастон К.Дж.: Продуктивность птиц в городских ландшафтах: обзор и метаанализ.Ибис. 2009, 151: 1-18. 10.1111 / j.1474-919X.2008.00899.x.

Артикул Google ученый

63.

Хельм Б., Бен-Шломо Р., Шериф М.Дж., Хат Р.А., Фостер Р., Барнс Б.М., Доминони Д.М.: Годовые ритмы, лежащие в основе фенологии: биологическое хронометрирование соответствует изменению окружающей среды. Proc Biol Sci. 2013, 280: 20130016-10.1098 / rspb.2013.0016.

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

64.

Кумар В., Рани С., Малик С., Триведи А.К., Швабль И., Хельм Б. Интенсивность дневного света влияет на сезонность через изменения ночного уровня мелатонина. Naturwissenschaften. 2007, 94: 693-696. 10.1007 / s00114-007-0243-1.

Артикул CAS PubMed Google ученый

65.

Макгуайр Н.Л., Кангас К., Бентли Г.Е.: Влияние мелатонина на периферическую репродуктивную функцию: регуляция тестикулярного GnIH и тестостерона. Эндокринология.2011, 152: 3461-3470. 10.1210 / en.2011-1053.

Артикул CAS PubMed Google ученый

66.

Кронфельд-Шор Н., Доминони Д.М., де ла Иглесиа Х., Леви О., Херцог Э.Д., Даян Т., Хельфрих-Ферстер К. Хронобиология в лунном свете. Proc Biol Sci. 2013, 280: 20123088-10.1098 / rspb.2012.3088.

PubMed Central Статья PubMed Google ученый

67.

Wingfield JC: Контроль циклов яичек у песочного воробья, Melospiza melodia melodia: взаимодействие фотопериода и эндогенной программы ?.Gen Comp Endocrinol. 1993, 92: 388-401. 10.1006 / gcen.1993.1176.

Артикул CAS PubMed Google ученый

68.

Te Marvelde L, Schaper SV, Visser ME: Один длинный день вызывает рост фолликулов у содержащихся в неволе самок больших синиц (Parus major) зимой, но не влияет на сроки кладки в дикой природе весной. PLoS One. 2012, 7: e35617-10.1371 / journal.pone.0035617.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

69.

Фоллетт Б.К., Мэттокс П.В., Фарнер Д.С.: Циркадная функция в фотопериодической индукции секреции гонадотропина у белохвостого воробья, Zonotrichia leucophrys gambelii. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1974, 71: 1666-1669. 10.1073 / pnas.71.5.1666.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

70.

Reierth E, Van’t Hof T.J., Stokkan K-A: Сезонные и суточные колебания мелатонина в плазме у куропаток Свальбарда (lagopus mutus hyperboreus) в высокоарктических районах.J Biol Rhythms. 1999, 14: 314-319. 10.1177 / 07487309912

31.

Артикул CAS PubMed Google ученый

71.

Fusani L, Gwinner E: Моделирование миграционного полета и остановки в пути влияет на уровень мелатонина в ночное время у ночного мигранта. Proc Biol Sci. 2004, 271: 205-211. 10.1098 / rspb.2003.2561.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

72.

Helm B, Gwinner E, Koolhaas A, Battley P, Schwabl I, Dekinga A, Piersma T: Миграция птиц: временная многозадачность и тематическое исследование циклов мелатонина у куликов. Прогресс в исследованиях мозга. 2012, 199: 457-479.

Артикул PubMed Google ученый

73.

Brandstätter R, Kumar V, Van’t Hof T.J., Gwinner E: Сезонные вариации выработки мелатонина in vivo и in vitro у птицы, напоминающей пасхальную птицу, домашнего воробья (Passer domesticus).J Pineal Res. 2001, 31: 120-126. 10.1034 / j.1600-079x.2001.310205.x.

Артикул PubMed Google ученый

74.

Dominoni DM, Helm B, Lehmann M, Dowse H, Partecke J: Часы для города: циркадные различия между лесными и городскими певчими птицами. Proc Biol Sci. 2013, 280: 20130593-10.1098 / rspb.2013.0593.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

75.

Басс Дж., Турек Ф.В.: Бессонница в Америке: путь к ожирению и метаболическому синдрому ?. Arch Intern Med. 2005, 165: 15-16. 10.1001 / archinte.165.1.15.

Артикул PubMed Google ученый

76.

Lesku JA, Rattenborg NC, Valcu M, Vyssotski AL, Kuhn S, Kuemmeth F, Heidrich W., Kempenaers B: Адаптивная потеря сна у полигинных грудных куликов. Наука. 2012, 337: 1654-1658. 10.1126 / science.1220939.

Артикул CAS PubMed Google ученый

77.

Kantermann T, Juda M, Vetter C, Roenneberg T: Исследование сменной работы: где мы находимся, куда мы должны идти ?. Биологические ритмы сна. 2010, 8: 95-105. 10.1111 / j.1479-8425.2010.00432.x.

Артикул Google ученый

78.

Бедросян Т.А., Галан А., Вон К.А., Вейл З.М., Нельсон Р.Дж.: Ночной свет изменяет суточные уровни кортизола и часовых белков у самок сибирских хомяков. J Endocrinol. 2013, 25: 590-596.

CAS Google ученый

79.

Гойманн В., Траппшу М., Фузани Л.: Более мягкий метод повышения уровня мелатонина у птиц. J Biol Rhythms. 2008, 23: 274-277. 10.1177 / 0748730408316349.

Артикул CAS PubMed Google ученый

80.

Основная группа разработчиков R: R: язык и среда для статистических вычислений. 2011, Вена: Фонд R для статистических вычислений

Google ученый

81.

Baayen RH: Анализ лингвистических данных: практическое введение в статистику с использованием R. 2007, Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press

Google ученый

82.

Дейк Д.