Пример обмен веществ: Обмен веществ у растений — урок. Биология, Бактерии. Грибы. Растения (5–6 класс).

Содержание

приведите примеры обмена веществ в организме растений.

Обясните утверждения кишечнополостые двухслойные животные почему их так называют?

Что такое свойства, параметры и характеристики? (Подробно. Минимум 3-4 предложения по каждому. Итого минимум 9 всего. ) — записать минимум по 10 видов … свойств, параметров и характеристик (можно в столбик как таблицу), Всего минимум 30, которыми можно описать предметы, животное, все что тебя окружает угодно… — чем отличаются свойства от параметров и характеристик? Записать.

Практическая работа №3 Ход работы 1. Возьми кусочек пластилина и раздели его пополам, Сохраняют ли отдельные кусочки свойства пластилина? 2. Раздели к … аждый из кусочков пополам. Изменились ли свойства пластилина? 3. Можешь ли ты продолжить деление кусочков пласти- лина на более мелкие части? Как долго ты сможешь это делать? Как ты думаешь, будут ли при этом изменяться свойства пластилина?​

— записать минимум по 10 видов свойств, параметров и характеристик (можно в столбик как таблицу), Всего минимум 30, которыми можно описать предметы, ж … ивотное, все что тебя окружает угодно… — чем отличаются свойства от параметров и характеристик? Записать.

функция средней кишки у паукоподобных​

Заполните таблицу «клетки кишечнополостные» и сделать вывод,даю 20 баллов!!!!

Задание 4: Закончите предложение:- 2 атома соединяются друг с другом, и образуется вещество, которое является самым лёгким газом… — Но элемент водород … способен соединяться не только друг с другом, но также и с другими…- Если 2 атома водорода соединятся с 1 атомом кислорода, то получится… … воды.- Простые вещества – ……………….(примеры).- Сложные вещества — ……………(примеры)Задание 5: Проблемный вопрос: Как вы считаете, самая маленькая частица — атом — исследована учеными? Известно ли науке строение атома? А каковы современные представления о строении атомного ядра? Задание 6: Составьте синквейн, взяв за основу одно из ключевых терминов урока — атом.помогите пожалуйста​

установіть відповідність між цифрами позначені та їх назви в циклі розвитку бичачого ціп’яка​

Виберіть правильні твердженняА. У комах ряду Метеликові з’явились прядильні залозиБ. У комах ряду Жуки відсутні надкрила.В. Комах роздільно статеві тв … арини.Г. Травлення у павуків зовнішнє.Д. Органи виділення у ракоподібних мальпігієві судини.Е. У комах з повним перетворенням відсутня стадія лялечки.Є. У комах ряду Метеликові крила вкриті лусочкою.Ж. У павокоподібних одна пара вусиків.

Как отличить луковицу лилии от побега рябины

Врожденные заболевания обмена веществ | Сант Жоан де Деу

Что такое наследственные болезни обмена веществ (врожденные метаболические заболевания)

Патологии, также известные как врожденные нарушения метаболизма, — это заболевания, причина которых кроется в генетическом изменении белка или фермента, в результате чего блокируется определенный процесс метаболизма. Такая блокировка влияет на нормальное функционирование некоторых клеток и органов и проявляется рядом симптомов, различных у каждого пациента. Среди таких симптомов могут встречаться разные виды неврологических синдромов.

Эта группа патологий очень обширна, однако ее можно систематизировать с помощью действующей классификации, которая в данный момент претерпевает значительные изменения ввиду того, что сегодня мы располагаем гораздо большими знаниями о базовых механизмах развития таких патологий. Ниже приведены основные группы патологий, составленные на основании типа поражения организма при каждой из них.

Врожденное нарушение метаболизма малых молекул

Влияют на промежуточный метаболизм. Сюда входят аминоацидопатии (фенилкетонурия и пропионовая ацидурия). Также сюда входит нарушения обмена углеводов или нейромедиаторов и нейромодуляторов.

Врожденное нарушение энергетического обмена

Характеризуется недостаточной выработкой и использованием энергии. Сюда входят митохондриальные заболевания, недостаточная выработка пирувата или глюкозы (в мышцах или печени) и т. д.

Врожденное нарушение метаболизма сложных молекул

Группа заболеваний, которые препятствуют синтезу больших молекул. Они проявляются в виде постоянных симптомов, не связанных с питанием. Сюда входят лизосомные (мукополисахаридоз, олигосахаридоз, сфинголипидоз и т. д.), пероксисомальные (синдром Цельвегера, адренолейкодистрофия, сцепленная с хромосомой Х) заболевания и врожденные нарушения гликозилирования, а также другие врожденные нарушения метаболизма.

Базовый обмен веществ | Онлайн калькулятор

Базовый обмен веществ (уровень метаболизма) – это количество калорий, которое человеческий организм сжигает в состоянии покоя, то есть энергия затрачиваемая для обеспечения всех жизненных процессов (дыхания, кровообращения и т.д.). 

* Полученные данные не могут трактоваться как профессиональные медицинские рекомендации и предоставляются исключительно в ознакомительных целях

Базовый обмен зависит от многих факторов: пола, веса тела, соотношения мышечной, жировой, костной тканей, скорости обмена веществ, температуры окружающей среды и др. 

Наиболее часто используемые формулы для расчета базового обмена веществ это формулы Харриса-Бенедикта, Маффина-Джеора и Тома Венуто.

Формулы используют различные алгоритмы расчета, но дают приблизительно сходный результат: плюс-минус 50-100 калорий.

Сначала расчитывается базовый обмен веществ, а в дальнейшим к нему используются коэффициенты в зависимости от степени нагрузки:

Количество физической нагрузкиСуточный расход энергии
Минимальные нагрузки (сидячая работа) БОВ * 1.2
Необременительные тренировки 3 раза в неделю БОВ * 1.375
Тренировки 5 раз в неделю (работа средней тяжести) БОВ * 1.4625
Интенсивные тренировки 5 раз в неделю БОВ * 1.550
Ежедневные тренировки БОВ * 1.6375
Ежедневные интенсивные тренировки или занятия 2 раза в день БОВ * 1.725
Тяжелая физическая работа или интенсивные тренировки 2 раза в день БОВ * 1.9

Формула Харриса-Бенедикта разработана уже давно — более полувека назад:

  • 66.5 + (13.75 × вес в кг) + (5.003 × рост в см) — (6.775 × возраст в годах)  — для мужчин
  • 655.1 + (9.563 × вес в кг) + (1.85 × рост в см) — (4.676 × возраст в годах)  — для женщин

Из-за значительного изменения образа жизни современного человека, эта формула считается несколько устаревшей, она на 5% менее точна, чем другие.

Более точной считается формула Маффина-Джеора, выведенная в 1990-м году:

  • 10 × вес в кг + 6.25 × рост в см — 5 × возраст в годах + 5  — для мужчин
  • 10 × вес в кг + 6.25 × рост в см — 5 × возраст в годах — 161  — для женщин

Среди спортсменов весьма популярна формула, разработанная бодибилдером и фитнес-тренером Томом Венуто:

  • 66 + (13,7 × вес в кг) + (5 × рост в см) — (6,8 × возраст в годах) — для мужчин
  • 665 + (9,6 × вес в кг) + (1,8 × рост в см) — (4,7 × возраст в годах) — для женщин

Результат, полученный по этой формуле, тоже требует умножения на коэффициент Харриса-Бенедикта.

Анаболизм и катаболизм. Тема: Здоровье | by Eggheado | Eggheado: Health

Человек, занимающийся спортом, должен хотя бы отдаленно иметь представление о процессах, происходящих в его организме. Это позволит ему составить правильный режим питания и тренировок, что, в свою очередь, приведет к достижению отличного результата. Сегодня мы поговорим о важнейшем процессе в организме человека — обмене веществ и его составляющих, анаболизме и катаболизме.

Итак, обмен веществ или метаболизм — это совокупность химических реакций, протекающих в организме, обеспечивающих его рост, развитие и процессы жизнедеятельности, взаимодействие с окружающей средой и т.д.

Человек получает готовые органические вещества с пищей, но чтобы они смогли участвовать в обмене их необходимо расщепить на элементарные частицы, т.к. организму необходимо использовать во всех процессах свои, присущие только ему жиры, белки и углеводы. Эти процессы происходят в пищеварительной системе.

Белки расщепляются ферментами до аминокислот. В клетках из них строятся белки тела. Белки входят в состав клеток, участвуют в процессах свертываемости крови, транспортировки газов, входят в состав костей. Они способны к окислению с выделением энергии, которая в дальнейшем будет использоваться организмом.

Жиры распадаются в организме на глицерин и жирные кислоты. Образуется жир, характерный для организма. Далее он отправляется в депо клетки, там он используется как запасное вещество и строительный материал. Жиры входят в состав мембран клеток, выполняют защитную функцию, сохраняют тепло. Более того, жиры — источник энергии, они способны выделять при окислении больше энергии, чем белки и углеводы.

Углеводы расщепляются в организме до глюкозы и других простых углеводов. Издержки сахаров превращаются в гликоген и другие соединения, а остальные распределяются между всеми клетками. Глюкоза — отличный источник энергии.

Одной из составляющих обмена веществ является анаболизм, или по-другому, пластический обмен.

Анаболизм — это совокупность химических реакций, направленных на образование клеток и тканей. В результате образуется новый материал для построения клеток и их роста, а так же запасается энергия.

Примерами анаболизма могут служить следующие процессы: создание новых клеток или мышечных волокон, синтез белков и т.д.

Простыми словами анаболизм — это создание новых веществ или тканей в организме.

Анаболизм неразрывно связан с обратным ему, катаболизмом, т.е. разрушением на более простые вещества.

Этот термин приобрел негативную окраску среди спортсменов и это совсем не правильно. Ведь расщепление жиров и углеводов с дальнейшим выделением энергии — это тоже катаболизм. А эта энергия расходуется при работе мышц на тренировках и т.д.

Также в ходе катаболизма происходит распад устарелых тканей и клеточных элементов. В дальнейшем продукты этого распада удаляются из организма. Именно катаболизм и анаболизм имеют большое значение для атлета, серьезно относящегося к своей спортивной карьере. Эти процессы протекают в организме одновременно, но в разные периоды времени один процесс преобладает над другим. Например, после еды преобладают анаболические процессы, после сна — катаболические. Более того первая стадия анаболизма является последней стадией катаболизма.

Но катаболизм действительно может оказывать негативное влияние на результаты спортсмена, т.к. в ходе него разрушается мышечная ткань. Разнообразные диеты, стрессы, недосыпание усиливают катаболические процессы в организме спортсмена.

Уменьшить это разрушительное влияние поможет правильно питание, питание до и после тренировки, употребление ВСАА, протеина, а так же пищи, богатой белком.

По материалам: paladincenter.ru

Программа по биологии

ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНОГО ИСПЫТАНИЯ ПО БИОЛОГИИ ДЛЯ ПОСТУПАЮЩИХ В БАКАЛАВРИАТ

Процедура проведения вступительного испытания

1. Вступительное испытание проводится в соответствии с действующими Правилами приема в бакалавриат и специалитет и Положением о порядке проведения вступительных испытаний МФТИ.

2. Вступительное испытание по биологии проводится с совмещением письменной и устной форм.

3. Вступительное испытание состоит из трех частей.

4. Первая часть вступительного испытания – тестирование с выбором варианта ответа. Длительность первой части – 45 минут.

5. Во второй части вступительного испытания поступающим необходимо решить предложенные задачи и дать краткие ответы на предложенные вопросы. Длительность второй части – 1 час.

6. Третья часть вступительного испытания – устный опрос по задачам и программе вступительного испытания. Длительность третьей части не более 1 часа, 15 минут из которого отведено на подготовку ответа. В этой части вступительного испытания абитуриенту может быть предложено проиллюстрировать ответ рисунком, в данном случае продолжительность может быть увеличена на 5 минут.

Общие указания

На экзамене по биологии поступающий должен показать:

1. знание основных понятий и закономерностей, описывающих строение, жизнь и развитие живых организмов;

2. знание строения и жизни растений, животных, человека, основных групп растений и животных;

3. умение обосновывать выводы, оперировать понятиями при объяснении явлений природы с приведением примеров из практической деятельности человека.

Программа вступительного испытания

I. Растения

Ботаника — наука о растениях. Цветковое растение и его строение.

Семя. Строение семян (на примере двудольного и однодольного растений). Состав семян. Условия прорастания семян. Дыхание семян. Питание и рост проростка. Время посева и глубина заделки семян.

Корень. Развитие корня из зародышевого корешка. Виды корней. Типы корневых систем (стержневая и мочковатая).

Внешнее и внутреннее строение корня в связи с его функциями. Зона корня. Рост корня. Понятие ткани. Поглощение корнями воды и минеральных солей, необходимых растению. Удобрения. Дыхание корня. Видоизменения корня. Значение корня для жизни растения.

Лист. Внешнее строение листа. Особенности внутреннего строения листа в связи с его функциями, кожица и устьица, основная ткань листа, проводящие пучки. Дыхание листьев. Фотосинтез. Испарение воды листьями. Значение листьев в жизни растений. Роль зеленых растений в природе и жизни человека.

Стебель. Понятие о побеге. Почки вегетативные и цветочные, их строение и расположение на стебле. Развитие побега из почки. Рост стебля в длину. Ветвление стебля. Формирование кроны. Внутреннее строение древесного стебля в связи с его функциями: кора, камбий, древесина, сердцевина. Рост стебля в толщину. Образование годичных колец. Передвижение минеральных и органических веществ по стеблю. Значение стебля. Видоизмененные побеги: корневища, клубень, луковица, их строение, биологическое и хозяйственное значение.

Вегетативное размножение цветковых растений. Размножение растений посредством побегов, корней, листьев в природе и растениеводстве (видоизмененными побегами, стеблевыми и корневыми черенками, отводками, делением куста, прививкой). Биологическое и хозяйственное значение вегетативного размножения.

Цветок и плод. Строение цветка: цветоножка, цветоложе, околоцветник (чашечка и венчик), тычинки, пестик или пестики. Строение тычинки и пестика. Соцветия и их биологическое значение. Перекрестное опыление насекомыми, ветром. Самоопыление. Оплодотворение. Образование семян и плодов. Значение цветков, плодов и семян в природе и жизни человека.

Растение и окружающая среда. Взаимосвязь органов. Основные жизненные функции растительного организма и его взаимосвязь со средой обитания.

Классификация цветковых растений. Многообразие дикорастущих и культурных цветковых растений и их классификация. Элементарные понятия о систематических (таксономических) категориях — вид, род, семейство, класс. Значение международных названий растений.

Класс двудольных растений. Семейство крестоцветных, розоцветных, бобовых, пасленовых, сложноцветных.

Класс однодольных растений. Семейство злаков, семейство лилейных.

Отличительные признаки растений основных семейств; их биологические особенности и народнохозяйственное значение. Типичные культурные и дикорастущие растения этих семейств. Влияние хозяйственной деятельности на видовое многообразие цветковых растений.

Основные группы растений. Водоросли. Строение и жизнедеятельность одноклеточных водорослей (хламидомонада, плеврококк, хлорелла). Размножение водорослей. Нитчатые водоросли. Значение водорослей в природе и хозяйстве.

Мхи. Зеленые мхи. Строение и размножение кукушкина льна. Мох сфагнум, особенности его строения. Образование торфа, его значение.

Хвощ. Плаун. Папоротник. Строение и размножение.

Голосеменные. Строение и размножение голосеменных (на примере сосны и ели). Распространение хвойных, их значение в природе, в народном хозяйстве.

Покрытосеменные (цветковые). Приспособленность покрытосеменных к различным условиям жизни на Земле и господство в современной флоре.

Влияние хозяйственной деятельности человека на видовое многообразие растений. Охрана растений.

Развитие растительного мира на Земле. Основные этапы исторического развития и усложнения растительного мира на Земле. Создание культурных растений человеком. Достижения российских ученых в выведении новых сортов растений.

Бактерии, грибы, лишайники. Бактерии. Строение и жизнедеятельность бактерий. Распространение бактерий в воздухе, почве, воде, живых организмах. Роль бактерий в природе, медицине, сельском хозяйстве и промышленности. Болезнетворные бактерии и борьба с ними.

Грибы. Общая характеристика грибов. Шляпочные грибы, их строение, питание, размножение. Условия жизни грибов в лесу. Съедобные и ядовитые грибы. Плесневые грибы. Дрожжи. Грибы-паразиты, вызывающие болезни растений. Роль грибов в природе и хозяйстве.

Лишайники. Строение лишайника. Симбиоз. Питание. Размножение. Роль лишайника в природе и хозяйстве.

II. Животные

Зоология — наука о животных. Значение животных в природе и жизни человека. Сходство и отличие животных и растений. Классификация животных.

Одноклеточные. Общая характеристика. Обыкновенная амеба. Среда обитания. Движение. Питание. Дыхание. Выделение. Размножение. Инцистирование.

Зеленая эвглена — одноклеточный организм с признаками животного и растения.

Инфузория-туфелька. Особенности строения и процессов жизнедеятельности.

Многообразие и значение одноклеточных. Малярийный паразит — возбудитель малярии. Ликвидация малярии как массового заболевания.

Тип Кишечнополостные. Общая характеристика типа. Пресноводный полип — гидра. Среда обитания и внешнее строение. Лучевая симметрия. Внутреннее строение (двуслойность, разнообразие клеток). Питание. Дыхание. Нервная система. Рефлекс. Регенерация. Размножение вегетативное и половое.

Тип Плоские черви. Общая характеристика типа. Строение на примере планарии – мускулатура, питание, дыхание, выделение, нервная система, размножение. Регенерация. Жизненный цикл основных представителей классов сосальщики и ленточные черви.

Тип Круглые черви. Общая характеристика типа. Внешнее строение. Полость тела. Питание. Размножение и развитие. Многообразие паразитических червей и борьба с ними.

Тип Кольчатые черви. Общая характеристика типа. Среда обитания. Внешнее строение. Ткани. Кожно-мускульный мешок. Полость тела. Системы органов пищеварения, кровообращения, выделения. Процессы жизнедеятельности. Нервная система. Регенерация. Размножение.

Тип Моллюски. Общая характеристика типа. Класс двустворчатые на примере беззубки, класс брюхоногие на примере виноградной улитки. Класс головоногие на примере кальмара. .

Тип Членистоногие. Общая характеристика типа. Класс Ракообразные. Речной рак. Среда обитания. Внешнее строение. Размножение. Внутреннее строение. Пищеварительная, кровеносная и дыхательная системы. Органы выделения. Питание, дыхание, выделение. Особенности процессов жизнедеятельности. Нервная система и органы чувств.

Класс Паукообразные. Паук-крестовик. Среда обитания. Внешнее строение. Ловчая сеть, ее устройство и значение. Питание, дыхание, размножение. Роль клещей в природе и их практическое значение. Меры защиты человека от клещей.

Класс Насекомые. Майский жук. Внешнее и внутреннее строение. Процесс жизнедеятельности. Размножение. Типы развития.

Отряды насекомых с полным превращением. Чешуекрылые. Капустная белянка. Тутовый шелкопряд. Шелководство. Двукрылые. Комнатная муха, оводы. Перепончатокрылые. Медоносная пчела и муравьи. Инстинкт. Отряд насекомых с неполным превращением. Прямокрылые. Перелетная саранча — опасный вредитель сельского хозяйства. Роль насекомых в природе, их практическое значение.

Тип Хордовые. Общая характеристика типа. Класс Ланцетники. Ланцетник — низшее хордовое животное. Среда обитания. Внешнее строение. Хорда. Особенности внутреннего строения. Сходство ланцетников с позвоночными и беспозвоночными.

Класс Рыбы. Общая характеристика класса. Речной окунь. Среда обитания. Внешнее строение. Скелет и мускулатура. Полость тела. Пищеварительная, кровеносная, дыхательная системы. Плавательный пузырь. Нервная система и органы чувств. Поведение. Размножение и развитие. Забота о потомстве. Многообразие рыб. Отряды рыб: акулы, осетровые, сельдеобразные, карпообразные, кистеперые. Хозяйственное значение рыб. Промысел рыб. Искусственное разведение рыб. Прудовое хозяйство. Влияние деятельности человека на численность рыб.

Класс Земноводные. Общая характеристика класса. Лягушка. Особенности среды обитания. Внешнее строение. Скелет и мускулатура. Особенности строения внутренних органов и процессов жизнедеятельности. Нервная система и органы чувств. Размножение и развитие. Многообразие земноводных и их значение. Происхождение земноводных.

Класс Пресмыкающиеся. Общая характеристика класса. Прыткая ящерица. Среда обитания. Внешнее строение. Особенности внутреннего строения. Размножение. Регенерация. Многообразие современных пресмыкающихся. Древние пресмыкающиеся: динозавры, зверозубые ящеры. Происхождение пресмыкающихся.

Класс Птицы. Общая характеристика класса. Голубь. Среда обитания. Внешнее строение. Скелет и мускулатура. Полость тела. Особенности внутреннего строения и процессов жизнедеятельности. Нервная система и органы чувств. Поведение. Размножение и развитие. Сезонные явления в жизни птиц, гнездование, кочевки и перелеты. Происхождение птиц. Приспособленность птиц к различным средам обитания. Роль птиц в природе и их значение в жизни человека.

Класс Млекопитающие. Общая характеристика класса. Домашняя собака. Внешнее строение. Скелет и мускулатура. Полости тела. Система органов. Нервная система и органы чувств. Поведение. Размножение и развитие. Забота о потомстве. Отряды млекопитающих. Происхождение млекопитающих. Рукокрылые: летучие мыши. Грызуны. Хищные: собачьи, кошачьи. Ластоногие. Китообразные. Парнокопытные. Особенности строения пищеварительной системы жвачных. Породы крупного рогатого скота. Кабан. Домашние свиньи. Непарнокопытные. Дикая лошадь.. Приматы. Роль млекопитающих в природе и в жизни человека. Влияние деятельности человека на численность и видовое многообразие млекопитающих, их охрана.

III. Человек и его здоровье

Анатомия, физиология и гигиена человека — науки, изучающие строение и функции организма человека и условия сохранения его здоровья. Гигиенические аспекты охраны окружающей среды.

Общий обзор организма человека. Общее знакомство с организмом человека (органы и системы органов). Элементарные сведения о строении, функциях и размножении клеток. Рефлекс. Краткие сведения о строении и функциях тканей. Ткани (эпителиальные, соединительные, мышечные и нервная).

Опорно-двигательная система. Значение опорно-двигательной системы. Строение скелета человека. Соединения костей: неподвижные, полуподвижные суставы. Состав, строение (макроскопическое) и рост костей в толщину. Мышцы, их строение и функции. Нервная регуляция деятельности мышц. Движения в суставах. Рефлекторная дуга. Работа мышц. Влияние ритма и нагрузки на работу мышц. Утомление мышц. Значение физических упражнений для правильного формирования скелета и мышц.

Кровь. Внутренняя среда организма: кровь, тканевая жидкость, лимфа. Относительное постоянство внутренней среды. Состав крови: плазма, форменные элементы. Группы крови. Значение переливания крови. Свертывание крови как защитная реакция. Эритроциты и лейкоциты, их строение и функции. Учение И.И.Мечникова о защитных свойствах крови. Борьба с эпидемиями. Иммунитет.

Кровообращение. Органы кровообращения: сердце и сосуды (артерии, капилляры, вены). Большой и малый круги кровообращения. Сердце, его строение и работа. Автоматия сердца. Понятие о нервной и гуморальной регуляции деятельности сердца. Движение крови по сосудам. Пульс. Кровяное давление. Гигиена сердечно-сосудистой системы.

Дыхание. Значение дыхания. Органы дыхания, их строение и функция. Голосовой аппарат. Газообмен в легких и тканях. Дыхательные движения. Понятия о жизненной емкости легких. Понятие о гуморальной и нервной регуляции дыхания. Гигиена дыхания.

Пищеварение. Питательные вещества и пищевые продукты. Пищеварение, ферменты и их роль в пищеварении. Строение органов пищеварения. Пищеварение в полости рта. Глотание. Работы И.П.Павлова по изучению деятельности слюнных желез. Пищеварение в желудке. Понятие о нервно-гуморальной регуляции желудочного сокоотделения. Работы И.П.Павлова по изучению пищеварения в желудке. Печень, поджелудочная железа и их роль в пищеварении. Изменение питательных веществ в кишечнике. Всасывание. Рациональные подходы к питанию.

Обмен веществ. Водно-солевой, белковый, жировой и углеводный обмен. Распад и окисление органических веществ в клетках. Ферменты. Пластический и энергетический обмен — две стороны единого процесса обмена веществ. Обмен веществ между организмом и окружающей средой. Норма питания. Значение правильного питания. Витамины и их значение для организма.

Выделение. Органы мочевыделительной системы. Функции почек. Строение почек. Значение выделения продуктов обмена веществ.

Кожа. Строение и функции кожи. Роль кожи в регуляции теплоотдачи. Закаливание организма. Гигиена кожи и одежды.

Нервная система. Значение нервной системы. Строение и функции спинного мозга и отделов головного мозга: продолговатого, среднего, промежуточного, мозжечка. Понятие о вегетативной нервной системе. Большие полушария головного мозга. Значение коры больших полушарий.

Анализаторы. Органы чувств. Значение органов чувств. Анализаторы. Строение и функции органов зрения. Гигиена зрения. Строение и функции органа слуха. Гигиена слуха.

Высшая нервная деятельность. Безусловные и условные рефлексы. Образование и биологическое значение условных рефлексов. Торможение условных рефлексов. Роль И.М.Сеченова и И.П.Павлова в создании учения о высшей нервной деятельности; его сущность. Сознание и мышление человека как функции высших отделов головного мозга. Антинаучность религиозных представлений о душе. Гигиена физического и умственного труда. Вредное влияние курения и употребления спиртных напитков на нервную систему.

Железы внутренней секреции. Значение желез внутренней секреции. Понятие о гормонах. Роль гуморальной регуляции в организме.

Развитие человеческого организма. Воспроизведение организмов. Половые железы и половые клетки. Оплодотворение. Развитие зародыша человека. Особенности развития детского и юношеского организмов.

IV. Общая биология

Общая биология — предмет об основных закономерностях жизненных явлений. Значение биологии для медицины, сельского хозяйства и других отраслей народного хозяйства.

Эволюционное учение

Краткие сведения о додарвиновском периоде развития биологии. Основные положения эволюционного учения Ч.Дарвина. Значение теории эволюции для развития естествознания.

Критерии вида. Популяция — единица вида и эволюции. Понятие сорта растений и породы животных.

Движущие силы эволюции: наследственность, борьба за существование, изменчивость, естественный отбор. Ведущая роль естественного отбора в эволюции.

Искусственный отбор и наследственная изменчивость — основа выведения пород домашних животных и сортов культурных растений. Создание новых высокопродуктивных пород животных и сортов растений.

Возникновение приспособлений. Относительный характер приспособленности.

Микроэволюция. Видообразование.

Результаты эволюции: приспособленность организмов, многообразие видов.

Использование теории эволюции в сельскохозяйственной практике и в деле охраны природы.

Развитие органического мира

Доказательства эволюции органического мира. Главные направления эволюции. Ароморфоз, идиоадаптация. Соотношение различных направлений эволюции. Биологический прогресс и регресс. Краткая история развития органического мира.

Основные ароморфозы в эволюции органического мира.

Основные направления эволюции покрытосеменных, насекомых, птиц и млекопитающих в кайнозойскую эру.

Влияние деятельности человека на многообразие видов, природные сообщества, их охрана.

Происхождение человека

Ч.Дарвин о происхождении человека от животных.

Движущие силы антропогенеза: социальные и биологические факторы. Ведущая роль законов общественной жизни в социальном прогрессе человечества.

Древнейшие, древние и ископаемые люди современного типа.

Человеческие расы, их происхождение и единство. Антинаучная, реакционная сущность социального дарвинизма и расизма.

Основы экологии

Предмет и задачи экологии, математическое моделирование в экологии. Экологические факторы. Деятельность человека как экологический фактор. Комплексное воздействие факторов на организм. Ограничивающие факторы. Фотопериодизм. Вид, его экологическая характеристика.

Популяция. Факторы, вызывающие изменение численности популяций, способы ее регулирования.

Рациональное использование видов, сохранение их разнообразия.

Биогеоценоз. Взаимосвязи популяций в биогеоценозе. Цепи питания. Правило экологической пирамиды. Саморегуляция. Смена биогеоценозов. Агроценозы. Повышение продуктивности агроценозов на основе мелиорации земель, внедрения новых технологий выращивания растений.

Охрана биогеоценозов.

Основы учения о биосфере

Биосфера и ее границы. Биомасса поверхности суши, Мирового океана, почвы. Круговорот веществ и превращение энергии в биосфере. В.И.Вернадский о возникновении биосферы.

Основы цитологии

Основные положения клеточной теории. Клетка — структурная и функциональная единица живого. Строение и функция ядра, цитоплазмы и ее основных органоидов. Особенности строения клеток прокариот, эукариот.

Содержание химических элементов в клетке. Вода и другие неорганические вещества, их роль в жизнедеятельности клетки. Органические вещества: липиды, АТФ, биополимеры (углеводы, белки, нуклеиновые кислоты), их роль в клетке. Ферменты, их роль в процессах жизнедеятельности. Репликация ДНК.

Обмен веществ и превращение энергии — основа жизнедеятельности клетки. Энергетический обмен в клетке и его сущность. Значение АТФ в энергетическом обмене.

Пластический обмен. Фотосинтез. Биосинтез белков. Ген и его роль в биосинтезе. Код ДНК. Реакции матричного синтеза. Взаимосвязь процессов пластического и энергетического обмена.

Вирусы, особенности их строения и жизнедеятельности.

Размножение и индивидуальное развитие организмов

Деление клетки, мейоз и оплодотворение — основа размножения и индивидуального развития организмов. Подготовка клетки к делению. Удвоение молекул ДНК. Хромосомы, их гаплоидный и диплоидный набор, постоянство числа и формы.

Половое и бесполое размножение организмов. Половые клетки. Мейоз. Развитие яйцеклеток и сперматозоидов. Оплодотворение.

Развитие зародыша (на примере лягушки). Постэмбриональное развитие. Вредное влияние алкоголя и никотина на развитие организма человека.

Возникновение жизни на Земле.

Основы генетики

Основные закономерности наследственности и изменчивости организмов и их цитологические основы.

Предмет, задачи и методы генетики.

Моно- и дигибридное скрещивание. Законы наследственности, установленные Г.Менделем. Доминантные и рецессивные признаки. Аллельные гены. Фенотип и генотип. Гомозигота и гетерозигота. Единообразие первого поколения.

Промежуточный характер наследования. Закон расщепления признаков. Статистический характер явлений расщепления. Цитологические основы единообразия первого поколения и расщепления признаков во втором поколении. Закон независимого наследования и его цитологические основы.

Сцепленное наследование. Нарушение сцепления. Перекрест хромосом.

Генотип как целостная исторически сложившаяся система. Генетика пола. Хромосомная теория наследственности.

Значение генетики для медицины и здравоохранения. Вредное влияние никотина, алкоголя и других наркотических веществ на наследственность человека.

Роль генотипа и условий внешней среды в формировании фенотипа. Модификационная изменчивость. Норма реакции. Статистические закономерности модификационной изменчивости.

Мутации, их причины. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Экспериментальное получение мутаций.

Мутации как материал для искусственного и естественного отбора. Загрязнение природной среды мутагенами и его последствия.

Генетика и теория эволюции. Генетика популяций. Формы естественного отбора: движущий и стабилизирующий.

Основы селекции

Генетические основы селекции растений, животных и микроорганизмов.

Задачи современной селекции. Н.И.Вавилов о происхождении культурных растений. Значение исходного материала для селекции.

Селекция растений. Основные методы селекции: гибридизация и искусственный отбор. Роль естественного отбора в селекции. Самоопыление перекрестноопыляемых растений. Гетерозис. Полиплодия и отдаленная гибридизация. Достижения селекции растений.

Селекция животных. Типы скрещивания и методы разведения. Метод анализа наследственных хозяйственно-ценных признаков у животных-производителей. Отдаленная гибридизация домашних животных.

Селекция бактерий, грибов, ее значение для микробиологической промышленности (получение антибиотиков, ферментных препаратов, кормовых дрожжей и др.). Основные направления биотехнологии (микробиологическая промышленность, генная и клеточная инженерия).

Биосфера и научно-технический прогресс

Биосфера в период научно-технического прогресса и здоровье человека. Проблемы окружающей среды: защита от загрязнения, сохранения эталонов и памятников природы, видового разнообразия, биоценозов, ландшафтов.

Литература

1. Мустафин А.Г. Биология. Для выпускников школ и поступающих в вузы. Учебное пособие. Издательство: Кнорус, 2020.

2. Заяц Р.Г., Рачковская И.В., Давыдов В.В. Биология для поступающих в вузы. Издательство: Феникс, 2017.

Что такое метаболизм? | Протокол

7.1: Что такое метаболизм?

Обзор

Метаболизм представляет собой всю химическую активность клетки, включая реакции, которые создают молекулы (анаболизм), и те, которые разрушают молекулы (катаболизм). Анаболические реакции требуют энергии, тогда как катаболические реакции обеспечивают ее. Таким образом, метаболизм описывает, как клетки трансформируют энергию посредством различных химических реакций, которые часто становятся более эффективными с помощью ферментов.

Метаболизм — это сумма всех химических реакций, происходящих в организме

Метаболизм — это управление энергией в клетках и выполняет три ключевые функции:

  1. преобразование пищи в энергию для запуска различных клеточных процессов,
  2. производит энергию для создания компонентов ячеек, а
  3. удаление отходов жизнедеятельности.

Для производства энергии макромолекулы из пищи должны быть разбиты на более мелкие молекулы — катаболическим путем.Это, в свою очередь, дает энергию для создания более крупных молекул из более мелких строительных блоков — через анаболический путь. Другими словами, потенциальная энергия в пище, состоящая из химической энергии, хранящейся в связях между атомами, может быть преобразована в кинетическую энергию, которая может быть использована для клеточных реакций. Ферменты являются важными молекулярными инструментами в метаболических путях, поскольку они значительно ускоряют многие химические реакции, уменьшая количество необходимой энергии.

Катаболические пути разрушают молекулы и выделяют энергию

Катаболизм — это распад макромолекул для любых целей.Это включает в себя расщепление молекул пищи на более мелкие молекулы, которые можно использовать в качестве строительных блоков, процесс, который высвобождает энергию, которая передается АТФ. Переваривание белков — пример катаболизма. Чтобы организм мог использовать белок, который мы едим, он должен быть расщеплен с крупных белковых молекул на более мелкие полипептиды, а затем на отдельные аминокислоты.

Избыточные аминокислоты, которые расщепляются для удаления, высвобождают азотсодержащий аммиак. Этот аммиак токсичен в больших количествах и, следовательно, должен быть преобразован в более безопасную форму, с которой организмы могут обращаться и избавляться от нее.У людей аммиак соединяется с углекислым газом и превращается в мочевину, прежде чем выводится из организма в виде мочи. Другие организмы используют различные типы азотистых отходов, такие как мочевая кислота у птиц и рептилий. По сравнению с мочевиной, мочевая кислота требует гораздо меньше воды для высвобождения из организма и, следовательно, имеет адаптивную ценность в определенных условиях.

Анаболические пути синтезируют сложные молекулы

Анаболические пути конструируют более крупные молекулы из более мелких строительных блоков с использованием энергии (в форме АТФ).Например, анаболизм белков включает связывание аминокислот с образованием полипептидов. Затем синтезированные полипептиды складываются в трехмерные белковые структуры. Избыточные аминокислоты могут использоваться для производства триглицеридов и храниться в виде жира или превращаться в глюкозу и использоваться для производства АТФ. Таким образом, как анаболический, так и катаболический пути необходимы для поддержания энергетического баланса.

Другой, менее известный пример анаболизма — производство конденсированных танинов в семенах. Семена, поедаемые животными, можно защитить от переваривания, если их семенная оболочка содержит темные конденсированные танины.Растения производят дубильные вещества, связывая молекулы антоцианов, используя те же реакции дегидратации, которые используются для создания полипептидов.


Рекомендуемая литература

Хайндель, Джерролд Дж., Брюс Блумберг, Мэтью Кейв, Ронит Махтингер, Альберто Мантовани, Мишель А. Мендес, Анхель Надаль и др. «Химические вещества, нарушающие метаболизм, и метаболические нарушения». Репродуктивная токсикология (Элмсфорд, Нью-Йорк). 68 (2017): 3–33. [Источник]

Лам, Ян Ю., и Эрик Равуссин. «Анализ энергетического метаболизма у людей: обзор методологий». Молекулярный метаболизм 5, вып. 11 (20 сентября 2016 г.): 1057–71. [Источник]

Метаболическая регуляция — обзор

Регуляция адаптации

Метаболическая регуляция при голодании сложна и направлена ​​на преобразование общей метаболической среды организма в адаптивные реакции на тканевом и клеточном уровне, ведущие к структурным, биохимическим и функциональным модификациям.Существует обширное взаимодействие механизмов восприятия питательных веществ и нервной и эндокринной афферентной и эфферентной передачи сигналов.

Гипоталамус, в частности дугообразное ядро ​​(ARC), был принят в качестве основного узла для интеграции важной информации о питании от периферических органов в энергетический код, устанавливающий уровень расхода энергии всего тела. Снижение расхода энергии в состоянии покоя во время голодания нельзя объяснить только уменьшением безжировой массы тела, и координация гормональных изменений на гипоталамическом уровне играет дополнительную важную роль.Секреция и обмен катехоламинов уменьшаются при неосложненном голодании. Клинически это определяется как снижение внутренней температуры, частоты сердечных сокращений и артериального давления у пациентов во время голодания. Гормоны щитовидной железы известны как мощные гипоталамические регуляторы энергетического гомеостаза всего тела. Голодание приводит к заметному подавлению диэнцефальной секреции ТТГ вследствие снижения уровня лептина. Лептин представляет собой гормон, полученный из адипоцитов, который индуцирует биосинтез и высвобождение гипоталамического TRH в условиях отсутствия голодания за счет увеличения гипоталамического типа 2, зависимого от дейодиназы T 3 .Снижение активности 5′-монодейодиназы в печени и периферических тканях, приводящее к снижению превращения тироксина (T 4 ) в метаболически активную форму, трийодтиронин (T 3 ), наблюдалось в течение нескольких часов или дней у пациентов. пациенты на голодной диете. Однако механизм, связывающий уровни T 3 с низкой циркуляцией крови с уменьшением расхода энергии в состоянии покоя при голодании, еще недостаточно изучен.

Глюкагон, пептид из 29 аминокислот, высвобождаемый из α -клеток поджелудочной железы, является важным регулятором гомеостаза глюкозы, противодействующим инсулину, и высвобождается в условиях низкого уровня глюкозы в плазме.Он стимулирует выработку глюкозы в печени за счет увеличения гликогенолиза и глюконеогенеза в печени через свой канонический путь цАМФ / ПКА, облегчая фосфорилирование и аллостерическое изменение ключевых метаболических ферментов и ядерных факторов (например, CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ). Таким образом, он играет решающую роль на ранней стадии адаптации к голоданию (Таблица 1).

Связь метаболической среды организма с энергетическим статусом клетки имеет решающее значение для ее адаптивного ответа на голодание.Клетки имеют энергетические сенсоры, обнаруживающие ограничение доступности питательных веществ во время голодания и запускающие гомеостатические механизмы, чтобы адаптировать свои метаболические потребности к колебаниям питательных веществ. Гетеротримерная AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) и эволюционно-консервативная NAD + -зависимая гистондеацетилаза SIRT1 недавно были идентифицированы как важная сигнальная основа в энергетическом гомеостазе клеток и всего тела во время голодания (Рисунок 6). . AMPK активируется в условиях низкоэнергетического восприятия заряда внутрицитоплазматических изменений в соотношении AMP / ATP конкурентным образом.SIRT1 индуцируется и активируется низкими внутриклеточными уровнями NAD + (никотинамидадениндинуклеотид), которые повышаются аналогично АМФ при голодании и ограничении питательных веществ. Активация каждого ферментативного пути приводит к сходному фенотипическому результату с восстановлением внутриклеточного энергетического баланса за счет отключения энергоемких биосинтетических путей (таких как синтез белка, синтеза гликогена, жирных кислот и стеринов) и благоприятствования продукции АТФ (например, посредством липолиз, окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез).На структурном уровне это выражается в наблюдаемой мышечной пластичности во время голодания с переключением с быстро сокращающихся гликолитических волокон типа II на медленно сокращающиеся окислительные волокна типа I.

Ось AMPK-SIRT1 объединяет несколько гормональных сигналов и сигналов питания (например, глюкагон, лептин, адипонектин, гликоген и свободные жирные кислоты) и встроена в сложную саморегулирующуюся сеть, направленную на ограничение общих затрат энергии во время голода ( Рисунок 6). Он обладает плейотропными внутриклеточными эффектами, что приводит к быстрым изменениям за счет фосфорилирования AMP-киназы и аллостерических изменений основных метаболических ферментов, таких как ацетил-КоА-карбоксилаза (синтез жирных кислот), гормоночувствительная липаза (гидролиз триглицеридов) и комплекс пируватдегидрогеназы (окисление пируват в цикле Кребса).Средне- и долгосрочные адаптивные механизмы действуют как следствие транскрипционных модификаций метаболических ферментов посредством фосфорилирования и деацетилирования нижележащих ядерных рецепторов (например, FOXO, PPAR) и корегуляторов транскрипции (PCG-1 α ). Кроме того, деацетилирование остатков лизина помогает SIRT1 увеличивать степень уплотнения хроматина, что приводит к прямой репрессии транскрипционной активности.

Семейство факторов транскрипции Forkhead box O (FOXO) привлекло значительное внимание в качестве элементных регуляторов метаболизма.FOXO играют решающую роль в усилении транскрипции ключевых ферментов печеночного глюконеогенеза при раннем голодании (G6Pase, PEPCK), блокировании дифференцировки адипоцитов, снижении синтеза белка и увеличении деградации белка (через UPS и аутофагию; см. Выше). Его активность и клеточная локализация контролируются и увеличиваются с помощью состояний ацетилирования (через SIRT1) и фосфорилирования (через AMPK). Рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), представляют собой еще одно семейство важных факторов транскрипции, активируемых лигандами.PPAR α , например, является одним из главных регуляторов способности клетки сжигать жирные кислоты и действует как внутриклеточный сенсор жирных кислот. Семейство рецепторов, связанных с эстрогеновыми рецепторами (ERR) ( α , β , γ ), представляет собой еще одну важную нижестоящую мишень AMPK. Активация связана с повышенной экспрессией генов окисления жирных кислот и ферментов каскада окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Он также усиливает пируватдегидрогеназу киназу 4 (PDK4), ключевой фермент, участвующий в вызванном голоданием отключении пируватдегидрогеназного комплекса.Хотя эти факторы ядерной транскрипции придают первый уровень специфичности транскрипционным адаптивным процессам во время дефицита энергии, корегуляторы необходимы для полной активации транскрипционного аппарата, что значительно увеличивает разнообразие взаимодействующих партнеров и, следовательно, сложность этого регуляторного процесса. Коактиватор-1альфа PPAR γ (PGC-1 α ) обычно считается центральным узлом в индуцированной голоданием транскрипционной коактивации и участвует в регуляции больших кластеров генов, контролирующих окислительное фосфорилирование и метаболизм жирных кислот.Это приводит, например, к переключению с гликолитических мышечных волокон на окислительные. Он проявляет свое действие в сочетании с факторами транскрипции FOXO, PPAR и ERR. PGC-1 α контролируется осью AMPK-SIRT1 и активируется — подобно FOXO — деацетилированием и фосфорилированием (рис. 6).

Обмен веществ

  • Метаболизм связан с построением (анаболизм) и разрушением (катаболизмом) органических макромолекул в живых организмах
  • Метаболизм строго контролируется и поддерживается ферментами и сигнальными молекулами
  • antibodies-online предлагает ряд инструментов, предназначенных для поддержки ваших исследований метаболизма.

Анаболизм и катаболизм

Метаболизм включает все химические процессы, происходящие в клетках живого организма.Обмен веществ — основа поддержания жизненного состояния, а также роста и воспроизводства. Метаболизм можно разделить на две категории: катаболизм, который имеет дело с расщеплением более крупных химических молекул с целью производства энергии и химических компонентов, необходимых для создания структур и новых клеток. Анаболизм — это процесс, который описывает построение новых молекул для поддержания жизни, обычно при потреблении энергии.

Примером катаболизма является гликогенолиз, который представляет собой расщепление гликогена на глюкозу с помощью таких ферментов, как гликогенфосфорилаза.Напротив, то есть синтез гликогена из глюкозы, следовательно, это анаболический путь, называемый гликогенезом, и катализируемый такими ферментами, как пируваткарбоксилаза.

Сигнализация и метаболизм

Многие, если не большинство этих химических процессов, катализируются ферментами, которые изменяют динамику реакций. Кроме того, на процессы химической реакции влияют белки, которые способствуют транспортировке различных необходимых молекул, таких как сахара, жирные кислоты, энергоносители и т. Д.Многие из этих белков, в свою очередь, регулируются каскадом белков, которые участвуют в так называемом сигнальном каскаде. Путем адаптации уровней экспрессии ферментов клетки адаптируются к изменениям в доступности питательных веществ и основных химических соединений, необходимых из-за изменений в окружающей среде. Следовательно, многие основные химические компоненты, такие как жирные кислоты, холестерин, сахара, аминокислоты, АТФ и многие другие, действуют как сигнальные молекулы. Это означает, что определенные белки предназначены для обнаружения снижения уровней этих химических компонентов и запуска изменений в экспрессии белков, которые способствуют, например, более высокому притоку этих компонентов в клетку.

Интересным примером белка, участвующего в измерении энергетического статуса клетки и в передаче сигналов для поддержания энергетического гомеостаза, является протеинкиназа АТФ к АМФ, воспринимающая АМФ (AMPK).

Углеводный обмен

Основным компонентом, необходимым для поддержания жизни и процветания, является углерод, который является основным компонентом большинства макромолекул, таких как белки (нуклеиновые кислоты), ДНК (аминокислоты), липиды, углеводы (например, сахара) и некоторые другие живые вещества. на.Есть два основных источника углеводов. Гетеротрофы полагаются на сложные источники углеводов, которые, в конечном счете, происходят от автотрофов, которые используют солнечный свет или другие внешние источники энергии, и углекислый газ для синтеза макромолекул, состоящих из углеводных соединений. Этот процесс называется фиксацией углерода и достигается посредством фотосинтеза в бактериях и растениях или посредством химических процессов (хемоавтотрофы).

Углеводный обмен у гетеротрофов, вероятно, лучше всего иллюстрируется глюконеогенезом, когда глюкоза образуется из простых органических (углеродных) соединений, таких как аминокислоты.Примерами ферментов, участвующих в превращении в глюкозу, являются: пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-бисфосфатаза 1 (FBP1).

Метаболические пути

Многие очень сложные механизмы были разработаны для сбора, передачи и хранения энергии из различных источников, а также для синтеза необходимых жизненных соединений из различных источников для поддержания жизни и продолжения рода. Эти четко определенные биохимические стратегии были названы метаболическими путями. Некоторые метаболические пути высоко консервативны у различных видов, от бактерий до млекопитающих, что указывает на их раннее изобретение в эволюции жизни.

Некоторые примеры наборов для обнаружения ELISA для важных путей исследования, которые доступны для антител в Интернете: аминокислоты и белковые пути, с аланинаминотрансферазой и глутаматдегидрогеназой, метаболизм углеводов, с амилазой, гликогенсинтазой и метаболизмом липидов, например с липопротеинлипазой , свободные жирные кислоты и FABP.

Подсказка: На antibodies-online.com вы найдете более 20.000 антител для исследования метаболизма.

Метаболизм макронутриентов микробиомом кишечника человека: основные побочные продукты ферментации и их влияние на здоровье хозяина | Микробиом

  • 1.

    Терсби Э., Джуге Н. Введение в микробиоту кишечника человека. Биохим Дж. 2017; 474: 1823–36.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2.

    Ли Дж, Цзя Х, Цай Х, Чжун Х, Фенг Кью, Сунагава С. и др. Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека.Nat Biotechnol. 2014; 32: 834–41.

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Тернбо П.Дж., Лей Р.Э., Хамади М., Фрейзер-Лиггетт С., Найт Р., Гордон Д.И. Проект человеческого микробиома: исследование микробной части нас самих в меняющемся мире. Природа. 2007; 449: 804–10.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 4.

    Консорциум проекта по микробиому человека.Структура, функции и разнообразие микробиома здорового человека. Природа. 2012; 486: 207–14.

    Артикул CAS Google ученый

  • 5.

    Белкайд Ю., Хэнд Т. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Клетка. 2014; 157: 121–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6.

    Спиляр М., Мерклер Д., Трайковски М. Иммунная система связывает кишечную микробиоту с системным энергетическим гомеостазом: основное внимание уделяется TLR, слизистому барьеру и SCFA.Фронт Иммунол. 2017; 8: 1353.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 7.

    Hillman ET, Lu H, Yao T, Nakatsu CH. Микробная экология желудочно-кишечного тракта. Microbes Environ. 2017; 32: 300–13.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 8.

    Мартинес-Гурин К., Хуберт Н., Фрейзер К., Урласс С., Муш М.В., Охеда П. и др.Микробиота тонкого кишечника регулирует пищеварительные и всасывающие адаптивные реакции хозяина на пищевые липиды. Клеточный микроб-хозяин. 2018; 23: 458–69. e5

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Соммер Ф., Андерсон Дж. М., Бхарти Р., Раес Дж., Розенстиэль П. Устойчивость кишечной микробиоты влияет на здоровье и болезни. Nat Rev Microbiol. 2017; 15: 630–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Theriot CM, Young VB. Взаимодействие между микробиомом желудочно-кишечного тракта и Clostridium difficile . Annu Rev Microbiol. 2015; 69: 445–61.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 11.

    Stecher B, Hardt W-D. Механизмы, контролирующие колонизацию кишечника патогенами. Curr Opin Microbiol. 2011; 14: 82–91.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Fan P, Li L, Rezaei A, Eslamfam S, Che D, Ma X. Метаболиты диетического белка и пептидов кишечными микробами и их влияние на кишечник. Curr Protein Pept Sci. 2015; 16: 646–54.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Portune KJ, Beaumont M, Davila A-M, Tomé D, Blachier F, Sanz Y. Роль кишечной микробиоты в метаболизме пищевых белков и результатах, связанных со здоровьем: две стороны медали.Trends Food Sci Technol. 2016; 57: 213–32.

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Яо К.К., Мьюир Дж. Г., Гибсон ПР. Обзорная статья: информация о ферментации белков толстой кишки, ее модуляции и потенциальных последствиях для здоровья. Алимент Pharmacol Ther. 2016; 43: 181–96.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 15.

    Krajmalnik-Brown R, Ilhan Z-E, Kang D-W, DiBaise JK.Влияние кишечных микробов на усвоение питательных веществ и регулирование энергии. Nutr Clin Pract Off Publ Am Soc Parenter Enter Nutr. 2012; 27: 201–14.

    Артикул Google ученый

  • 16.

    Моралес П., Фуджио С., Наваррете П., Угальде Дж. А., Магне Ф, Карраско-Посо С. и др. Влияние пищевых липидов на функцию толстой кишки и микробиоту: экспериментальный подход, включающий индуцированную орлистатом мальабсорбцию жира у людей-добровольцев. Клин Транс Гастроэнтерол.2016; 7: e161.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Вонг JMW, Дженкинс DJA. Усвояемость углеводов и метаболические эффекты. J Nutr. 2007; 137: 2539S – 46S.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Roager HM, Hansen LBS, Bahl MI, Frandsen HL, Carvalho V, Gøbel RJ, et al. Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника.Nat Microbiol. 2016; 1: 16093.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Degen LP, Phillips SF. Вариабельность желудочно-кишечного транзита у здоровых женщин и мужчин. Кишечник. 1996; 39: 299–305.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Biesalski HK. Питание соответствует микробиому: микроэлементам и микробиоте.Ann N Y Acad Sci. 2016; 1372: 53–64.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Оздал Т., Села Д.А., Сяо Дж., Бояджоглу Д., Чен Ф., Капаноглу Э. Взаимодействие между полифенолами и кишечной микробиотой и влияние на биодоступность. Питательные вещества. 2016; 8: 78.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 22.

    Bhattacharya T, Ghosh TS, Mande SS. Глобальное профилирование углеводно-активных ферментов в микробиоме кишечника человека. PLoS One. 2015; 10: e0142038.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 23.

    Xu J, Bjursell MK, Himrod J, Deng S, Carmichael LK, Chiang HC, et al. Геномный вид симбиоза человека — Bacteroides thetaiotaomicron . Наука. 2003. 299: 2074–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Сингх Р.К., Чанг Х.В., Ян Д., Ли К.М., Укмак Д., Вонг К. и др. Влияние диеты на микробиом кишечника и последствия для здоровья человека. J Transl Med. 2017; 15:73.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 25.

    Вулф А.Дж. Гликолиз для генерации микробиома. Microbiol Spectr. 2015; 3 https://doi.org/10.1128/microbiolspec.MBP-0014-2014.

  • 26.

    Vergnolle N. Ингибирование протеазы как новая терапевтическая стратегия при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.Кишечник. 2016; 65: 1215–24.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 27.

    Линь Р., Лю В., Пиао М., Чжу Х. Обзор взаимосвязи между кишечной микробиотой и метаболизмом аминокислот. Аминокислоты. 2017; 49: 2083–90.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Smith EA, Macfarlane GT. Подсчет бактерий, ферментирующих аминокислоты в толстой кишке человека: влияние pH и крахмала на метаболизм пептидов и диссимиляцию аминокислот.FEMS Microbiol Ecol. 1998. 25: 355–68.

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Geboes KP, De Hertogh G, De Preter V, Luypaerts A, Bammens B, Evenepoel P, et al. Влияние инулина на всасывание азота и выработку метаболитов белкового брожения в толстой кишке. Br J Nutr. 2006; 96: 1078–86.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Донохо Д.Р., Гарге Н., Чжан Х, Сун В., О’Коннелл TM, Бангер М.К. и др. Микробиом и бутират регулируют энергетический обмен и аутофагию в толстой кишке млекопитающих. Cell Metab. 2011; 13: 517–26.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Фалони Дж., Джоосенс ​​М., Виейра-Силва С., Ван Дж., Дарзи И., Фауст К. и др. Популяционный анализ изменчивости микробиома кишечника. Наука. 2016; 352: 560–4.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Ллойд-Прайс Дж., Абу-Али Дж., Хаттенхауэр С. Здоровый микробиом человека. Genome Med. 2016; 8: 51.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 33.

    Кох А., Де Ваддер Ф, Ковачева-Датчари П., Бекхед Ф. От пищевых волокон к физиологии хозяина: короткоцепочечные жирные кислоты как ключевые бактериальные метаболиты. Клетка. 2016; 165: 1332–45.

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Macfarlane GT, Macfarlane S. Бактерии, кишечное брожение и здоровье желудочно-кишечного тракта. J AOAC Int. 2012; 95: 50–60.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Маунтфорт Д.О., Грант В.Д., Кларк Р., Ашер Р.А. Eubacterium callanderi sp. ноя который деметоксилирует O-метоксилированные ароматические кислоты до летучих жирных кислот. Int J Syst Evol Microbiol. 1988. 38: 254–8.

    CAS Google ученый

  • 36.

    McDonald JAK, Mullish BH, Pechlivanis A, Liu Z, Brignardello J, Kao D, et al. Подавление роста Clostridioides difficile путем восстановления валерата, продуцируемого кишечной микробиотой. Гастроэнтерология. 2018; 155: 1495–507. e15

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 37.

    Wolf PG, Biswas A, Morales SE, Greening C, Gaskins HR. Метаболизм h3 широко распространен и разнообразен среди микробов толстой кишки человека.Кишечные микробы. 2016; 7: 235–45.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38.

    Tailford LE, Crost EH, Kavanaugh D, Juge N. Муциновый гликановый корм в микробиоме кишечника человека. Фронт Жене. 2015; 6: 81.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 39.

    Louis P, Flint HJ. Образование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека.Environ Microbiol. 2017; 19: 29–41.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Fischbach MA, Sonnenburg JL. Еда для двоих: как метаболизм устанавливает межвидовые взаимодействия в кишечнике. Клеточный микроб-хозяин. 2011; 10: 336–47.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    де Владар Л.С. Аминокислотное брожение в основе генетического кода.Биол Директ. 2012; 7: 6.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 42.

    Lopetuso LR, Scaldaferri F, Petito V, Gasbarrini A. Комменсальные клостридии: ведущие игроки в поддержании гомеостаза кишечника. Gut Pathog. 2013; 5: 23.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 43.

    Покусаева К., Фицджеральд Г.Ф., ван Зиндерен Д.Углеводный обмен у бифидобактерий. Genes Nutr. 2011; 6: 285–306.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44.

    Джумас-Билак Э., Карлье Дж.П., Жан-Пьер Х., Тейсье С., Гей Б., Кампос Дж. И др. Veillonella montpellierensis sp. nov., новый анаэробный грамотрицательный кокк, выделенный из клинических образцов человека. Int J Syst Evol Microbiol. 2004; 54: 1311–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Paixão L, Oliveira J, Veríssimo A, Vinga S, Lourenço EC, Ventura MR и др. Гликановый сахар-специфический путь хозяина в Streptococcus pneumonia : галактоза как ключевой сахар при колонизации и инфекции. PLoS One. 2015; 10: e0121042.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 46.

    Дункан С.Х., Холд Г.Л., Хармсен Х.М., Стюарт С.С., Флинт Х.Дж. Требования к выращиванию и продукты ферментации Fusobacterium prausnitzii , а также предложение реклассифицировать его как Faecalibacterium prausnitzii gen.Ноя, расческ. ноя Int J Syst Evol Microbiol. 2002; 52: 2141–6.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Харалампопулос Д., Пандиелла С.С., Уэбб С. Исследования роста потенциально пробиотических молочнокислых бактерий на зерновых субстратах. J Appl Microbiol. 2002; 92: 851–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Taras D, Simmering R, Collins MD, Lawson PA, Blaut M. Реклассификация Eubacterium formicigenerans Holdeman and Moore 1974 как Dorea formicigenerans gen. нов., гребешок. nov., и описание Dorea longicatena sp. nov., выделенный из человеческих фекалий. Int J Syst Evol Microbiol. 2002; 52: 423–8.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Holdeman LV, Moore WEC.Новый род, Coprococcus , двенадцать новых видов и исправленные описания четырех ранее описанных видов бактерий из фекалий человека. Int J Syst Evol Microbiol. 1974; 24: 260–77.

    Google ученый

  • 50.

    Лю К., Finegold SM, Song Y, Lawson PA. Реклассификация Clostridium coccoides, Ruminococcus hansenii, Ruminococcus Hydrogenotrophicus, Ruminococcus luti, Ruminococcus productus и Ruminococcus schinkii как Blautia coccoides gen.Ноя, расческ. nov., Blautia hansenii comb. nov., Blautia Hydrogenotrophica comb. ноя, Blautia luti греб. nov., Blautia producta расческа. ноя, Blautia schinkii греб. ноя и описание Blautia wexlerae sp. nov., выделенный из человеческих фекалий. Int J Syst Evol Microbiol. 2008; 58: 1896–902.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Ро Х, Ко Х-Дж, Ким Д., Чой Д. Г., Пак С., Ким С. и др. Полная последовательность генома Acetogen, использующего монооксид углерода, Eubacterium limosum KIST612. J Bacteriol. 2011; 193: 307–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Поланский О., Секелова З., Фалдынова М., Себкова А., Сисак Ф., Рычлик И. Важные метаболические пути и биологические процессы, выражаемые микробиотой слепой кишки цыплят.Appl Environ Microbiol. 2016; 82: 1569–76.

    CAS PubMed Central Статья Google ученый

  • 53.

    Сакамото М., Бенно Ю. Реклассификация Bacteroides distasonis , Bacteroides goldsteinii и Bacteroides merdae как Parabacteroides distasonis gen. нов., гребешок. nov., Parabacteroides goldsteinii греб. ноя и Parabacteroides merdae comb.ноя Int J Syst Evol Microbiol. 2006; 56: 1599–605.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Раутио М., Эерола Э, Вяйсянен-Тункельротт М.Л., Молиторис Д., Лоусон П., Коллинз М.Д. и др. Реклассификация Bacteroides putredinis (Weinberg et al., 1937) в новый род Alistipes gen. nov., as Alistipes putredinis comb. nov., и описание Alistipes finegoldii sp.nov., из человеческих источников. Syst Appl Microbiol. 2003. 26: 182–8.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Канеучи К., Миядзато Т., Синдзё Т., Мицуока Т. Таксономическое исследование спирально свернутых спорообразующих анаэробов, выделенных из кишечника человека и других животных: Clostridium cocleatum sp. ноя и Clostridium spiroforme sp. ноя Int J Syst Evol Microbiol. 1979; 29: 1–12.

    Google ученый

  • 56.

    Ютин Н, Гальперин М.Ю. Обновленная информация о геноме филогении клостридий: грамотрицательные спорообразователи и другие неуместные клостридии. Environ Microbiol. 2013; 15: 2631–41.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Лян К., Шен ЧР. Выбор эндогенного пути 2,3-бутандиола в Escherichia coli с помощью ферментативного окислительно-восстановительного баланса.Metab Eng. 2017; 39: 181–91.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Чассар К., Дельмас Э., Роберт С., Лоусон, Пенсильвания. Bernalier-Donadille а. Ruminococcus champanellensis sp. nov., бактерия, разлагающая целлюлозу, из кишечной микробиоты человека. Int J Syst Evol Microbiol. 2012; 62: 138–43.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Mashima I, Liao Y-C, Miyakawa H, Theodorea CF, Thawboon B, Thaweboon S и др. Veillonella infantium sp. nov., анаэробный кокк, не окрашивающий грамотрицательные вещества, выделенный из биопленки языка тайского ребенка. Int J Syst Evol Microbiol. 2018; 68: 1101–6.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Elshaghabee FMF, Bockelmann W, Meske D, de Vrese M, Walte H-G, Schrezenmeir J, et al. Производство этанола избранными кишечными микроорганизмами и молочнокислыми бактериями, растущими при различных условиях питания.Front Microbiol. 2016; 7: 47.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 61.

    Келли В.Дж., Хендерсон Дж., Пачеко Д.М., Ли Д., Рейли К., Нейлор Г.Е. и др. Полная последовательность генома Eubacterium limosum SA11, метаболически универсального ацетогена рубца. Stand Genomic Sci. 2016; 11:26.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 62.

    Моррисон Д. Д., Престон Т. Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы. 2016; 7: 189–200.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63.

    den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud D-J, Bakker BM. Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим обменом хозяина. J Lipid Res. 2013; 54: 2325–40.

    Артикул CAS Google ученый

  • 64.

    Риос-Ковиан Д., Руас-Мадиедо П., Марголлес А., Геймонд М. де лос Рейес-Гавилан К. Г., Салазар Н. Жирные кислоты с короткой цепью кишечника и их связь с диетой и здоровьем человека. Front Microbiol. 2016; 7: 185.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Ли В.Дж., Хасе К. Метаболиты кишечной микробиоты в здоровье и болезнях животных.Nat Chem Biol. 2014; 10: 416–24.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Нишина П.М., Фридленд РА. Влияние пропионата на биосинтез липидов в изолированных гепатоцитах крысы. J Nutr. 1990; 120: 668–73.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Чемберс Э.С., Виардо А., Психас А., Моррисон Д. Д., Мерфи К. Г., Зак-Варгезе СЕК и др.Влияние целевой доставки пропионата в толстую кишку человека на регуляцию аппетита, поддержание массы тела и ожирение у взрослых с избыточным весом. Кишечник. 2015; 64: 1744–54.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Layden BT, Yalamanchi SK, Wolever TM, Dunaif A, Lowe WL. Отрицательная связь ацетата с висцеральной жировой тканью и уровнем инсулина. Синдр диабета, метаболизма, ожирения, нацелен на Ther. 2012; 5: 49–55.

    CAS Статья Google ученый

  • 69.

    Дорохов Ю.Л., Шиндяпина А.В., Шешукова Е.В., Комарова Т.В. Метаболический метанол: молекулярные пути и физиологические роли. Physiol Rev.2015; 95: 603–44.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 70.

    Гколфакис П., Димитриадис Г., Триантафиллу К. Микробиота кишечника и неалкогольная жировая болезнь печени.Гепатобилиарный панкреат Dis Int. 2015; 14: 572–81.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 71.

    О’Брайен П.Дж., Сираки А.Г., Шангари Н. Источники альдегидов, метаболизм, механизмы молекулярной токсичности и возможное воздействие на здоровье человека. Crit Rev Toxicol. 2005; 35: 609–62.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Чжу Л., Бейкер С.С., Гилл С., Лю В., Алкоури Р., Бейкер Р.Д. и др. Характеристика микробиомов кишечника у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ): связь между эндогенным алкоголем и НАСГ. Гепатология. 2013; 57: 601–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 73.

    переулок ER, Zisman TL, Suskind DL. Микробиота при воспалительном заболевании кишечника: современные и терапевтические идеи. J Inflamm Res.2017; 10: 63–73.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Принципи М., Ианноне А., Лосурдо Дж., Мангиа М., Шахини Е., Альбано Ф. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени при воспалительном заболевании кишечника: распространенность и факторы риска. Воспаление кишечника. 2018; 24: 1589–96.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Канехиса М., Гото С. KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов. Nucleic Acids Res. 2000; 28: 27–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 76.

    Hinnebusch BF, Meng S, Wu JT, Archer SY, Hodin RA. Влияние короткоцепочечных жирных кислот на фенотип клеток рака толстой кишки человека связано с гиперацетилированием гистонов. J Nutr. 2002; 132: 1012–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Мицели Дж. Ф., Торрес К. И., Краймальник-Браун Р. Изменение баланса продуктов ферментации между водородом и летучими жирными кислотами: структура и функция микробного сообщества. FEMS Microbiol Ecol. 2016; 92: fiw195.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 78.

    Mack I, Cuntz U, Grämer C, Niedermaier S, Pohl C, Schwiertz A, et al. Увеличение веса при нервной анорексии не улучшает микробиоту фекалий, профили жирных кислот с разветвленной цепью и желудочно-кишечные заболевания.Научный доклад 2016; 6: 26752.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 79.

    Armougom F, Henry M, Vialettes B, Raccah D, Raoult D. Мониторинг бактериального сообщества кишечной микробиоты человека Выявляет увеличение количества лактобацилл у пациентов с ожирением и метаногенов у пациентов с анорексией. PLoS One. 2009; 4: e7125.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 80.

    Rey FE, Гонсалес MD, Cheng J, Wu M, Ahern PP, Gordon JI. Метаболическая ниша известной кишечной бактерии человека, восстанавливающей сульфат. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110: 13582–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Benjdia A, Martens EC, Gordon JI, Berteau O. Сульфатазы и радикальный фермент S-аденозил-L-метионин (AdoMet) являются ключевыми для питания слизистой оболочки и приспособления выдающегося симбионта кишечника человека, Bacteroides thetaiotaomicron .J Biol Chem. 2011; 286: 25973–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Николлс П., Ким Дж. К.. Сульфид как ингибитор и донор электронов системы цитохром с оксидазы. Может J Biochem. 1982; 60: 613–23.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Фиглиуоло В.Р., дос Сантос Л.М., Абало А., Нанини Х., Сантос А., Бриттес Н.М. и др.Сульфатредуцирующие бактерии стимулируют иммунный ответ кишечника и способствуют воспалению при экспериментальном колите. Life Sci. 2017; 189: 29–38.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Ijssennagger N, Belzer C, Hooiveld GJ, Dekker J, van Mil SWC, Müller M, et al. Микробиота кишечника способствует индуцированной диетой гиперпролиферации эпителия гемом, открывая слизистый барьер в толстой кишке. Proc Natl Acad Sci U S A.2015; 112: 10038–43.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 85.

    Ijssennagger N, van der MR, van MSWC. Сульфид как разрушитель слизистого барьера при воспалительном заболевании кишечника? Тенденции Мол Мед. 2016; 22: 190–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Madsen L, Myrmel LS, Fjære E, Liaset B, Kristiansen K.Связь между диетическими источниками белка, микробиотой кишечника и ожирением. Front Physiol. 2017; 8: 1047.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87.

    Андриамихаджа М., Давила А.М., Эклоу-Лоусон М., Пети Н., Делпал С., Аллек Ф. и др. Содержимое просвета толстой кишки и морфология эпителиальных клеток заметно изменяются у крыс, получавших диету с высоким содержанием белка. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299: G1030–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Hughes R, Kurth MJ, McGilligan V, McGlynn H, Rowland I. Влияние бактериальных метаболитов толстой кишки на параклеточную проницаемость клеток Caco-2 in vitro. Nutr Cancer. 2008. 60: 259–66.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Cremin JD, Fitch MD, Fleming SE. Глюкоза смягчает индуцированное аммиаком ингибирование метаболизма короткоцепочечных жирных кислот в эпителиальных клетках толстой кишки крыс. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol.2003; 285: G105–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 90.

    Эклу-Лоусон М., Бернар Ф., Неве Н., Шомонте С., Бос С., Давила-Гей А.М. и др. Концентрация аммиака в просвете толстой кишки и l-глутамина и l-аргинина в воротной крови: возможная связь между слизистой оболочкой толстой кишки и уреагенезом печени. Аминокислоты. 2009; 37: 751–60.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Mouillé B, Robert V, Blachier F. Адаптивное увеличение производства орнитина и снижение метаболизма аммиака в колоноцитах крыс после приема гиперпротеиновой диеты. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol. 2004; 287: G344–51.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 92.

    Smith EA, Macfarlane GT. Диссимиляционный метаболизм аминокислот в кишечных бактериях человека. Анаэроб. 1997. 3: 327–37.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 93.

    Heimann E, Nyman M, Pålbrink A-K, Lindkvist-Petersson K, Degerman E. Разветвленные короткоцепочечные жирные кислоты модулируют метаболизм глюкозы и липидов в первичных адипоцитах. Адипоцит. 2016; 5: 359–68.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Jaskiewicz J, Zhao Y, Hawes JW, Shimomura Y, Crabb DW, Harris RA. Катаболизм изобутирата колоноцитами. Arch Biochem Biophys. 1996. 327: 265–70.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 95.

    Тангерман А. Измерение и биологическое значение летучих соединений серы, сероводорода, метантиола и диметилсульфида в различных биологических матрицах. J Chromatogr B. 2009; 877: 3366–77.

    CAS Статья Google ученый

  • 96.

    Фурне Дж., Спрингфилд Дж., Кениг Т., ДеМастер Э, Левитт Мэриленд. Окисление сероводорода и метантиола до тиосульфата тканями крысы: специализированная функция слизистой оболочки толстой кишки.Biochem Pharmacol. 2001; 62: 255–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 97.

    Пугин Б., Барчик В., Вестерманн П., Хейдер А., Вавжиняк М., Хеллингс П. и др. Широкое разнообразие бактерий из кишечника человека продуцирует и разлагает биогенные амины. Microb Ecol Health Dis. 2017; 28: 1353881.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 98.

    Mayeur C, Veuillet G, Michaud M, Raul F, Blottière HM, Blachier F. Влияние накопления агматина в клетках карциномы толстой кишки человека на метаболизм полиаминов, синтез ДНК и клеточный цикл. Biochim Biophys Acta BBA — Mol Cell Res. 2005; 1745: 111–23.

    CAS Статья Google ученый

  • 99.

    Nissim I, Horyn O, Daikhin Y, Chen P, Li C, Wehrli SL, et al. Молекулярное и метаболическое влияние длительного потребления агматина.J Biol Chem. 2014; 289: 9710–29.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 100.

    Оге М., Виоссат I, Марин Дж. Г., Шабрие ЧП. Селективное ингибирование индуцибельной синтазы оксида азота агматином. Jpn J Pharmacol. 1995; 69: 285–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 101.

    Рейс DJ, Регунатан С.Агматин — новый нейромедиатор мозга? Trends Pharmacol Sci. 2000; 21: 187–93.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 102.

    Mouillé B, Delpal S, Mayeur C, Blachier F. Ингибирование роста клеток карциномы толстой кишки человека аммиаком: нецитотоксический процесс, связанный со снижением синтеза полиамина. Biochim Biophys Acta BBA — Gen Subj. 2003; 1624: 88–97.

    Артикул CAS Google ученый

  • 103.

    Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, Büttner S, Ruckenstuhl C, Carmona-Gutierrez D, et al. Индукция аутофагии спермидином способствует долголетию. Nat Cell Biol. 2009; 11: 1305–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 104.

    Чен Дж., Рао Дж. Н., Цзоу Т., Лю Л., Мараса Б.С., Сяо Л. и др. Полиамины необходимы для экспрессии толл-подобного рецептора 2, модулирующего целостность кишечного эпителиального барьера.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293: G568–76.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Рао Дж. Н., Ратор Н., Чжуан Р., Цзоу Т., Лю Л., Сяо Л. и др. Полиамины регулируют реституцию кишечного эпителия посредством TRPC1-опосредованной передачи сигналов Ca 2 + путем дифференциальной модуляции STIM1 и STIM2. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303: C308–17.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 106.

    Buts J-P, De Keyser N, Kolanowski J, Sokal E, Van Hoof F. Созревание функций клеток ворсинок и крипт в тонком кишечнике крысы. Dig Dis Sci 1993; 38: 1091–1098.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 107.

    Кибе Р., Курихара С., Сакаи Ю., Сузуки Н., Оога Т., Саваки Е. и др. Повышающая регуляция полиаминов просвета толстой кишки, продуцируемых кишечной микробиотой, задерживает старение у мышей. Научный отчет 2014; 4: 4548.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 108.

    Haskó G, Kuhel DG, Marton A, Nemeth ZH, Deitch EA, Szabó C. Спермин по-разному регулирует выработку интерлейкина-12 p40 и интерлейкина-10 и подавляет высвобождение интерферона цитокина T-хелпера 1. гамма. Шок Августа Га. 2000; 14: 144–9.

    Артикул Google ученый

  • 109.

    Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci. 2011; 108: 16050–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 110.

    Ko CY. Lin H-TV, Tsai GJ. Производство гамма-аминомасляной кислоты в черном соевом молоке с помощью Lactobacillus brevis FPA 3709 и антидепрессивный эффект ферментированного продукта на модели крыс, вынужденных плавать.Process Biochem. 2013. 48: 559–68.

    CAS Статья Google ученый

  • 111.

    Покусаева К., Джонсон С., Лук Б., Урибе Г., Фу Й., Озгуен Н. и др. GABA-продуцирующая Bifidobacterium dentium модулирует висцеральную чувствительность в кишечнике. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2017; 29 https://doi.org/10.1111/nmo.12904.

    Артикул CAS Google ученый

  • 112.

    Bjurstöm H, Wang J, Wang J, Ericsson I, Bengtsson M, Liu Y и др. ГАМК, естественный иммуномодулятор Т-лимфоцитов. J Neuroimmunol. 2008; 205: 44–50.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Берцик П., Верду Э. Ф., Фостер Дж. А., Макри Дж., Поттер М., Хуанг Х и др. Хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта вызывает тревожное поведение и изменяет биохимию центральной нервной системы у мышей. Гастроэнтерология.2010; 139: 2102–12. e1

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Thomas CM, Hong T, van Pijkeren JP, Hemarajata P, Trinh DV, Hu W. и др. Гистамин, полученный из пробиотика , Lactobacillus reuteri подавляет TNF посредством модуляции передачи сигналов PKA и ERK. PLoS One. 2012; 7: e31951.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Еленков И.Дж., Вебстер Э., Папаниколау Д.А., Флейшер Т.А., Хрусос Г.П., Уайлдер Р.Л. Гистамин сильно подавляет человеческий IL-12 и стимулирует выработку IL-10 через рецепторы h3. J Immunol. 1998. 161: 2586–93.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Баронио Д., Гончороски Т., Кастро К., Занатта Г., Готфрид С., Риесго Р. Гистаминергическая система при расстройствах мозга: уроки трансляционного подхода и перспективы на будущее.Энн Общая психиатрия. 2014; 13:34.

    Артикул Google ученый

  • 117.

    Нуутинен С., Панула П. Гистамин при нейротрансмиссии и заболеваниях головного мозга. Adv Exp Med Biol. 2010; 709: 95–107.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 118.

    Lyons DE, Beery JT, Lyons SA, Taylor SL. Кадаверин и аминогуанидин усиливают поглощение гистамина in vitro перфузируемыми сегментами кишечника крыс.Toxicol Appl Pharmacol. 1983; 70: 445–58.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Ле Галл Г., Нур С.О., Риджуэй К., Сковелл Л., Джеймисон С., Джонсон ИТ и др. Метаболомика фекальных экстрактов определяет измененную метаболическую активность кишечной микробиоты при язвенном колите и синдроме раздраженного кишечника. J Proteome Res. 2011; 10: 4208–18.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Гао Дж., Сюй К., Лю Х., Лю Дж., Бай М., Пэн С. и др. Влияние микробиоты кишечника на иммунитет кишечника, опосредованное метаболизмом триптофана. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8:13.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 121.

    Tourino MC, de Oliveira EM, Bellé LP, Knebel FH, Albuquerque RC, Dörr FA, et al. Триптамин и диметилтриптамин ингибируют индоламин-2,3-диоксигеназу и усиливают противоопухолевый эффект мононуклеарных клеток периферической крови.Cell Biochem Funct. 2013; 31: 361–4.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Islam J, Sato S, Watanabe K, Watanabe T., null A, Hirahara K, et al. Диетический триптофан облегчает вызванный декстраном сульфатом натрия колит через арилуглеводородный рецептор у мышей. J Nutr Biochem. 2017; 42: 43–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 123.

    Такаки М., Маве Дж. М., Бараш Дж. М., Гершон М. Д., Гершон М. Д. Физиологические реакции нейронов тонкого кишечника морских свинок, вторичные по отношению к высвобождению эндогенного серотонина триптамином. Неврология. 1985; 16: 223–40.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Яно Дж. М., Ю К., Дональдсон Г. П., Шастри Г. Г., Энн П., Ма Л. и др. Аборигенные бактерии из кишечной микробиоты регулируют биосинтез серотонина хозяина.Клетка. 2015; 161: 264–76.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 125.

    Линден Д.Р., Фоли К.Ф., Маккуойд К., Симпсон Дж., Шарки К.А., Маве Г.М. Функция и экспрессия переносчика серотонина снижены у мышей с колитом, индуцированным TNBS. Нейрогастроэнтерол Motil Off J Eur Gastrointest Motil Soc. 2005; 17: 565–74.

    CAS Статья Google ученый

  • 126.

    Stasi C, Bellini M, Bassotti G, Blandizzi C, Milani S. Серотониновые рецепторы и их роль в патофизиологии и терапии синдрома раздраженного кишечника. Tech Coloproctol. 2014; 18: 613–21.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Ramage AG, Villalón CM. 5-гидрокситриптамин и сердечно-сосудистая регуляция. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29: 472–81.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Ducy P, Karsenty G. Две стороны серотонина в биологии костей. J Cell Biol. 2010; 191: 7–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 129.

    Холл А.Б., Яссур М., Саук Дж., Гарнер А., Цзян X, Артур Т. и др. Новый клада Ruminococcus gnavus , обогащенный у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Genome Med. 2017; 9: 103.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 130.

    Williams BB, Van Benschoten AH, Cimermancic P, Donia MS, Zimmermann M, Taketani M и др. Открытие и характеристика декарбоксилаз кишечной микробиоты, которые могут продуцировать нейромедиатор триптамин. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 16: 495–503.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Бансал Т., Аланиз Р.К., Вуд Т.К., Джаяраман А. Бактериальный сигнальный индол повышает устойчивость эпителиальных клеток к плотным соединениям и ослабляет индикаторы воспаления.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 228–33.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Chimerel C, Emery E, Summers DK, Keyser U, Gribble FM, Reimann F. Бактериальный метаболит индол модулирует секрецию инкретина из кишечных энтероэндокринных L-клеток. Cell Rep. 2014; 9: 1202–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 133.

    Steinert RE, Beglinger C, Langhans W. Кишечный GLP-1 и насыщение: от человека к грызунам и обратно. Int J Obes. 2016; 40: 198–205.

    CAS Статья Google ученый

  • 134.

    Li G, Young KD. Продукция индола триптофаназой TnaA в Escherichia coli определяется количеством экзогенного триптофана. Microbiol Read Engl. 2013; 159: 402–10.

    CAS Статья Google ученый

  • 135.

    Meijers BKI, Evenepoel P. Ось кишечник – почки: индоксилсульфат, пара-крезилсульфат и прогрессирование ХБП. Пересадка нефрола Dial. 2011; 26: 759–61.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Маркобаль А., Де лас Ривас Б., Ландете Дж. М., Табера Л., Муньос Р. Биосинтез тирамина и фенилэтиламина пищевыми бактериями. Crit Rev Food Sci Nutr. 2012; 52: 448–67.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 137.

    Шалабы АР. Значение биогенных аминов для безопасности пищевых продуктов и здоровья человека. Food Res Int. 1996; 29: 675–90.

    CAS Статья Google ученый

  • 138.

    Педерсен Г., Брынсков Дж., Сэрмарк Т. Токсичность и конъюгация фенолов в эпителиальных клетках толстой кишки человека. Сканд Дж Гастроэнтерол. 2002; 37: 74–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 139.

    McCall IC, Betanzos A, Weber DA, Nava P, Miller GW, Parkos CA. Влияние фенола на барьерную функцию линии эпителиальных клеток кишечника человека коррелирует с измененной локализацией белков плотных контактов. Toxicol Appl Pharmacol. 2009; 241: 61–70.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 140.

    Сайто Ю., Сато Т., Номото К., Цуджи Х. Идентификация кишечных бактерий, продуцирующих фенол и п-крезол, с использованием сред, содержащих тирозин и его метаболиты.FEMS Microbiol Ecol. 2018; 94 https://doi.org/10.1093/femsec/fiy125.

  • 141.

    Андриамихаджа М., Лан А, Бомонт М., Одеберт М., Вонг X, Ямада К. и др. Вредные метаболические и генотоксические эффекты бактериального метаболита п-крезола на эпителиальные клетки толстой кишки. Free Radic Biol Med. 2015; 85: 219–27.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Шиба Т., Каваками К., Сасаки Т., Макино И., Като И., Кобаяши Т. и др.Влияние п-крезилсульфата, полученного из кишечных бактерий, на иммунный ответ Th2-типа in vivo и in vitro . Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 274: 191–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 143.

    Рамакришна Б.С., Робертс-Томсон ИЦ, Панналл ПР, Рёдигер В.Е. Нарушение сульфатации фенола слизистой оболочкой толстой кишки при спокойном и активном язвенном колите. Кишечник. 1991; 32: 46–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 144.

    Ватанабе Х., Миямото Й., Хонда Д., Танака Х., Ву К., Эндо М. и др. P-крезилсульфат вызывает повреждение клеток почечных канальцев, вызывая окислительный стресс за счет активации НАДФН-оксидазы. Kidney Int. 2013; 83: 582–92.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 145.

    Габриэле С., Сакко Р., Серулло С., Нери С., Урбани А., Трипи Г. и др. Уровень содержания пара-крезола в моче повышен у французских детей раннего возраста с расстройством аутистического спектра: повторное исследование. Биомаркеры. 2014; 19: 463–70.

    CAS Статья Google ученый

  • 146.

    Шимазу С., Микля И. Фармакологические исследования эндогенных усиливающих веществ: бета-фенилэтиламин, триптамин и их синтетические производные. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry.2004; 28: 421–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 147.

    Сантору М.Л., Пирас С., Мурджа А., Пальмас В., Камбони Т., Лигги С. и др. Поперечная оценка оси метаболома микробиома кишечника в итальянской когорте пациентов с ВЗК. Научный доклад 2017; 7: 9523.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 148.

    Clayton TA. Метаболические различия, лежащие в основе двух различных фенотипов мочи крыс, предполагаемая роль фенилаланина в кишечном микробном метаболизме и возможная связь с аутизмом.FEBS Lett. 2012; 586: 956–61.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 149.

    Moss CW, Lambert MA, Goldsmith DJ. Производство синильной кислоты клостридиями. Appl Microbiol. 1970; 19: 375–8.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Ламберт MA, Moss CW. Производство п-гидроксигидрокоричной кислоты из тирозина Peptostreptococcus anaerobius.J Clin Microbiol. 1980; 12: 291–3.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Shaw W. Повышенная экскреция с мочой 3- (3-гидроксифенил) -3-гидроксипропионовой кислоты (HPHPA), аномального метаболита фенилаланина Clostridia spp. в желудочно-кишечном тракте, в образцах мочи больных аутизмом и шизофренией. Nutr Neurosci. 2010; 13: 135–43.

    CAS Статья Google ученый

  • 152.

    Lis AW, Mclaughlin I, Mpclaughlin RK, Lis EW, Stubbs EG. Профили компонентов мочи, поглощающих ультрафиолетовое излучение, аутичных детей, полученные с помощью ионообменной хроматографии высокого разрешения. Clin Chem. 1976; 22: 1528–32.

    CAS Google ученый

  • 153.

    Цуй X, Е Л., ​​Ли Дж., Джин Л., Ван В., Ли С. и др. Метагеномный и метаболомный анализы выявляют дисбактериоз кишечной микробиоты у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Научный доклад 2018; 8: 635.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 154.

    van Duynhoven J, Vaughan EE, van Dorsten F, Gomez-Roldan V, de Vos R, Vervoort J, et al. Взаимодействие полифенолов черного чая с микробиотой кишечника человека: последствия для здоровья кишечника и сердечно-сосудистой системы. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 1631С – 41С.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 155.

    Люцери С., Джаннини Л., Лодовичи М., Антонуччи Е., Аббате Р., Масини Е. и др. п-Кумаровая кислота, обычный диетический фенол, подавляет активность тромбоцитов in vitro и in vivo . Br J Nutr. 2007; 97: 458–63.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Mu H, Høy C-E. Переваривание диетических триацилглицеринов. Prog Lipid Res. 2004. 43: 105–33.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 157.

    Jaeger KE, Ransac S, Dijkstra BW, Colson C, van Heuvel M, Misset O. Бактериальные липазы. FEMS Microbiol Rev.1994; 15: 29–63.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 158.

    Икбал Дж., Хуссейн ММ. Абсорбция липидов в кишечнике. Am J Physiol — Endocrinol Metab. 2009; 296: E1183–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 159.

    De Weirdt R, Possemiers S, Vermeulen G, Moerdijk-Poortvliet TCW, Boschker HTS, Verstraete W и др. Микробиота фекалий человека демонстрирует различные паттерны метаболизма глицерина. FEMS Microbiol Ecol. 2010; 74: 601–11.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 160.

    Vanhaecke L, Vercruysse F, Boon N, Verstraete W., Cleenwerck I, Wachter MD, et al. Выделение и характеристика кишечных бактерий человека, способных трансформировать пищевой канцероген 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин.Appl Env Microbiol. 2008; 74: 1469–77.

    CAS Статья Google ученый

  • 161.

    Cleusix V, Lacroix C, Vollenweider S, Duboux M, Le Blay G. Спектр ингибирующей активности реутерина, продуцируемого Lactobacillus reuteri против кишечных бактерий. BMC Microbiol. 2007; 7: 101.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 162.

    Рат С., Гейдрих Б., Пипер Д.Х., Витал М. Обнаружение бактерий, продуцирующих триметиламин, микробиоты кишечника человека. Микробиом. 2017; 5: 54.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 163.

    Romano KA, Vivas EI, Amador-Noguez D, Rey FE. Состав кишечной микробиоты модулирует биодоступность холина с пищей и накопление проатерогенного метаболита триметиламин-N-оксида. mBio. 2015; 6: e02481.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 164.

    Ван З., Клипфелл Э., Беннетт Б.Дж., Коэт Р., Левисон Б.С., Дугар Б. и др. Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 2011; 472: 57–63.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 165.

    Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, et al.Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза. Nat Med. 2013; 19: 576–85.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166.

    Ци Дж., Ю Т., Ли Дж., Пан Т., Сян Л., Хань И и др. Циркулирующий N-оксид триметиламина и риск сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ 11 проспективных когортных исследований. J Cell Mol Med. 2018; 22: 185–94.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Randrianarisoa E, Lehn-Stefan A, Wang X, Hoene M, Peter A, Heinzmann SS, et al. Связь уровней N-оксида триметиламина в сыворотке крови с ранним атеросклерозом у людей. Научный доклад 2016; 6: 26745.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 168.

    Феннема Д., Филипс И.Р., Шепард Е.А.Триметиламин и N-оксид триметиламина, флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3), опосредованная метаболической осью микробиома хозяина, причастна к здоровью и болезням. Утилизация наркотиков. 2016; 44: 1839–50.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 169.

    Cândido FG, Valente FX, Grześkowiak ŁM, Moreira APB, Rocha DMUP, Alfenas R de CG. Влияние диетических жиров на микробиоту кишечника и слабое системное воспаление: механизмы и клинические последствия для ожирения.Int J Food Sci Nutr. 2018; 69: 125–43.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Desbois AP, Smith VJ. Антибактериальные свободные жирные кислоты: активность, механизмы действия и биотехнологический потенциал. Appl Microbiol Biotechnol. 2010; 85: 1629–42.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 171.

    Хуанг С., Рутковски Дж. М., Снодграсс Р. Г., Оно-Мур К. Д., Шнайдер Д. А., Ньюман Дж. В. и др.Насыщенные жирные кислоты активируют TLR-опосредованные провоспалительные сигнальные пути. J Lipid Res. 2012; 53: 2002–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 172.

    Calder PC. N-3 жирные кислоты, воспаление и иммунитет: новые механизмы, объясняющие старые действия. Proc Nutr Soc. 2013; 72: 326–36.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 173.

    Грегор MF, Hotamisligil GS. Воспалительные механизмы при ожирении. Анну Рев Иммунол. 2011; 29: 415–45.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Бэкхед Ф., Манчестер Дж. К., Семенкович К. Ф., Гордон Дж. И.. Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104: 979–84.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 175.

    Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM, Kamada N, Hickey CA, Wolter M, et al. Микробиота кишечника, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 2016; 167: 1339–53. e21

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 176.

    Лян Х, Фитцджеральд, Джорджия. Выбор времени для микробов: циркадный ритм микробиома кишечника. J Biol Rhythm. 2017; 32: 505–15.

    CAS Статья Google ученый

  • 177.

    Png CW, Lindén SK, Gilshenan KS, Zoetendal EG, McSweeney CS, Sly LI, et al. Муколитические бактерии с повышенной распространенностью в слизистой оболочке IBD увеличивают in vitro утилизацию муцина другими бактериями. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 2420–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 178.

    Дао М.К., Эверард А., Арон-Висневски Дж., Соколовска Н., Прифти Е., Вергер Е.О. и др. Akkermansia muciniphila и улучшение метаболизма во время диетического вмешательства при ожирении: взаимосвязь с богатством кишечного микробиома и экологией.Кишечник. 2016; 65: 426–36.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 179.

    Эверард А., Белзер С., Геуртс Л., Оуверкерк Дж. П., Друарт С., Биндельс Л. Б. и др. Перекрестное взаимодействие между Akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 9066–71.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Devkota S, Wang Y, Musch M, Leone V, Fehlner-Peach H, Nadimpalli A, et al. Продукция таурохолевой кислоты, индуцированная пищевым жиром, способствует развитию патобионтов и колитов у мышей IL-10 — / -. Природа. 2012; 487: 104–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181.

    Стейли С, Вайнгарден АР, Хоруц А, Садовский М.Ю. Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Biotechnol.2017; 101: 47–64.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 182.

    Каработти М., Сирокко А., Маселли М.А., Севери С. Ось кишечник-мозг: взаимодействие между кишечной микробиотой, центральной и кишечной нервной системами. Энн Гастроэнтерол. 2015; 28: 203–209.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 183.

    Трипати А., Дебелиус Дж., Бреннер Д.А., Карин М., Лумба Р., Шнабл Б. и др.Ось кишечник – печень и пересечение с микробиомом. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2018; 15: 397–411.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 184.

    Камо Т., Акадзава Х., Судзуки Дж., Комуро И. Новая концепция оси сердце-кишечник в патофизиологии сердечной недостаточности. Korean Circ J. 2017; 47: 663–9.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Что такое метаболизм? | Функции, компоненты и примеры — видео и стенограмма урока

    Большинство метаболических реакций можно разбить на две группы реакций:

    • Катаболические реакции
    • Анаболические реакции

    Катаболизм

    Катаболизм — это процесс разрушения более крупных молекул на более мелкие компоненты.Органические молекулы хранят энергию в своих связях. Когда эти связи разрываются в результате катаболических реакций, высвобождается энергия. Напомним, что основная функция метаболизма — превращать пищу в доступную для клетки энергию. За это преобразование отвечает серия катаболических реакций через гидролиз , распад веществ в присутствии воды.

    Гликолиз является примером катаболического биологического пути. Гликолиз — это расщепление сахара на пируват (промежуточный продукт клеточного дыхания) для общей цели создания энергии.При гликолизе одна молекула глюкозы дает две молекулы пирувата меньшего размера.

    Анаболизм

    Анаболизм — это процесс построения больших молекул из более мелких компонентов. Если катаболизм высвобождает энергию за счет разрыва связей, то анаболизм сохраняет энергию за счет образования связей. Примером анаболической реакции может быть гликогенез, процесс создания гликогена из отдельных молекул глюкозы. Гликоген — это молекула хранения глюкозы, которая высвобождает сахар при низком уровне глюкозы в крови.Напомним, что при катаболизме вода используется для расщепления веществ. При анаболизме вода удаляется, чтобы связать вещества. Это называется дегидратационным синтезом .

    Метаболизм — это общая сумма всех реакций в организме, включая катаболические и анаболические реакции. Катаболические реакции высвобождают энергию для немедленного использования и обеспечивают основные строительные блоки для роста и восстановления. Анаболические реакции захватывают энергию для длительного хранения, организуют молекулы в сложные структуры и создают функциональные молекулы для клетки.

    Объединение строительных блоков аминокислот для образования белков — пример анаболизма.

    Каковы компоненты и функции метаболизма? Выделяют три основных компонента:

    • Скорость основного обмена (BMR): 50-80% дневного потребления энергии человеком
    • Термогенез: 5-10% дневного потребления энергии человеком
    • Физическая активность: примерно 20% от ежедневного потребления энергии человеком, хотя этот процент варьируется в зависимости от образа жизни

    BMR — это количество энергии, необходимое организму для поддержания нормального функционирования.Это включает в себя энергию, необходимую для дыхания, циркуляции крови через устойчивое сердцебиение, роста и восстановления клеток и поддержания здорового уровня гормонов. Термогенез — это термическое воздействие пищи. Он включает в себя общее количество энергии, затраченной на:

    • Еда (жевание и глотание)
    • Переваривание (механическое и химическое разложение пищи при ее движении по желудочно-кишечному тракту)
    • Поглощение, транспортировка и хранение питательных веществ

    Количество энергии, израсходованной в результате физической активности, является единственным компонентом метаболизма, полностью контролируемым человеком.Ученые-физики рекомендуют, чтобы человек занимался умеренными физическими упражнениями не менее 30 минут в день. Умеренная физическая нагрузка определяется как уровень интенсивности, позволяющий человеку говорить, но не петь во время тренировки.

    Функции метаболизма напрямую связаны с его компонентами:

    • Термогенез — это энергия, используемая для преобразования пищи в доступную для клетки энергию, а BMR использует приток доступной энергии для поддержания функций организма.
    • Преобразование компонентов пищи в строительные блоки биологических макромолекул (больших молекул с большим количеством атомов), таких как белки, липиды, нуклеиновые кислоты и углеводы, является результатом BMR.Кроме того, необходимое количество макромолекул определяется BMR и физической активностью.
    • Количество метаболических отходов, удаляемых с мочой и калом, определяется тем, что организм не будет или не может использовать во всех трех компонентах метаболизма. Кроме того, такие вещества, как алкоголь и отпускаемые по рецепту лекарства, метаболизируются, фильтруются печенью и выводятся из организма, чтобы избежать токсичности.

    Одна из основных функций метаболизма — преобразование пищи в доступную для клетки энергию.

    Метаболизм зависит от потребления питательных веществ. Когда питательные вещества потребляются, организм расщепляет большие молекулы, чтобы обеспечить клетки доступной энергией. Эта энергия вместе со всеми необходимыми строительными блоками используется для создания необходимых молекул, таких как новые белки и нуклеиновые кислоты, такие как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и рибонуклеиновая кислота (РНК). Питательные вещества потребляются в виде углеводов, белков, жиров, витаминов и минералов.

    Углеводы

    Углеводы — это большие молекулы сахара, которые бывают трех видов:

    • Крахмал
    • Сахар
    • Целлюлоза (волокно)

    Крахмал и сахар являются основными источниками сахара. Клетчатка увеличивает объем рациона и выводится из организма, так как не переваривается. Печень и мышечные ткани используют глюкозу для поддержания функций, уровня глюкозы в крови и опорно-двигательного аппарата.

    Белки

    Белки используются для различных целей:

    • Строительная ткань
    • Обеспечение ячеистой структуры
    • Производство гемоглобина (белковая молекула, переносящая кислород в крови)
    • Производство ферментов (белков, которые помогают протекать биохимическим реакциям)
    • Обеспечение организма азотом как строительным блоком для ДНК и РНК

    Организм может производить все аминокислоты, кроме восьми.Их называют незаменимыми аминокислотами, потому что они должны поступать с пищей, поскольку организм не может вырабатывать их самостоятельно. Незаменимые аминокислоты включают:

    • Изолейцин
    • лейцин
    • Лизин
    • метионин
    • Фенилаланин
    • Треонин
    • Триптофан
    • Валин

    Жиры

    Жиры производят более чем в два раза больше энергии, чем белки или углеводы.Используются как:

    • Компоненты клеточной мембраны
    • Защита и изоляция органов
    • Растворимые жирорастворимые витамины
    • Молекулы-аккумуляторы энергии в жировой (жировой) ткани
    • Строительные блоки гормонов

    Подобно незаменимым аминокислотам, существуют также незаменимые ненасыщенные жирные кислоты, которые необходимо употреблять с пищей:

    • Линолевая кислота
    • Линоленовая кислота
    • Арахидоновая кислота

    Витамины и минералы

    Витамины A, B, C и E необходимы, потому что организм не может их производить, в то время как витамины D и K могут производиться.Все витамины помогают организму нормально расти и развиваться. Минералы, также называемые элементами (как, например, элементы периодической таблицы), не вносят прямого вклада в потребности организма в энергии. Однако они служат важными кофакторами многих биологических реакций. Кофакторы — это молекулы или ионы, которые активируют ферменты и продвигают реакцию вперед. Кроме того, дефицит минералов вызывает серьезные симптомы и состояния, которые можно легко предотвратить с помощью питательной диеты.

    Факторы, влияющие на метаболизм

    Факторы, влияющие на метаболизм человека, включают:

    • Калорийность: потребленные калории
    • Расход калорий: BMR, упражнения и масса тела
    • Гормоны: Тироксин, также называемый Т4, играет ключевую роль в скорости метаболических реакций в организме.Кроме того, гормоны инсулин и глюкагон определяют, находится ли организм в катаболическом или анаболическом состоянии. Инсулин способствует анаболическим реакциям, а глюкагон — катаболическим реакциям.
    • Возраст: метаболизм замедляется с возрастом
    • Пол: Взрослые мужчины сжигают больше калорий, чем взрослые женщины
    • Генетический макияж

    Поскольку на метаболизм человека влияет множество факторов, легко увидеть, как у одного человека метаболизм выше, чем у другого.Даже люди с более медленным метаболизмом могут улучшить его с помощью следующего:

    • Наращивание мышечной массы с помощью силовых тренировок
    • Принятие большего количества аэробных упражнений высокой интенсивности
    • Сохранение гидратации: гидратированные люди сжигают больше калорий, чем обезвоженные
    • Ешьте больше белка: увеличение потребления белка может увеличить метаболизм на 15–30 процентов. Пожалуйста, проконсультируйтесь с диетологом или диетологом для получения индивидуальных диетических рекомендаций.

    Краткое содержание урока

    Метаболизм — это сумма всех биохимических реакций в организме и включает любой процесс, посредством которого вещество расщепляется, производится или химически модифицируется. Большинство метаболических реакций можно разделить на две группы: катаболические реакции и анаболические реакции. В катаболизме , процессе расщепления веществ, вода — это молекула, используемая для разрыва связей посредством процесса, называемого гидролиз . В анаболизме , процессе построения больших молекул из более мелких компонентов, вода удаляется посредством процесса, называемого дегидратационным синтезом .Объяснение метаболизма включает функции метаболизма:

    • Преобразование пищи в доступную энергию
    • Использовать пищевые продукты в качестве строительных блоков
    • Устранение метаболических отходов: печень отвечает за метаболизм алкоголя, а мочевыводящие пути его выводят.

    Метаболизм состоит из трех компонентов: основной скорости метаболизма (BMR), термогенеза и физической активности (включая досуг). BMR — это количество энергии, необходимое организму для поддержания нормальной функции.Термогенез — это энергия, необходимая для еды, переваривания и поглощения пищи.

    Скорость обмена веществ варьируется от человека к человеку. Например, с возрастом метаболизм замедляется. Мышечная масса, потребление калорий, уровень гормонов и генетический состав влияют на скорость метаболизма.

    Кожный метаболизм: актуальность кожных ферментов для рационального дизайна лекарств — FullText — Skin Pharmacology and Physiology 2019, Vol. 32, № 5

    Аннотация

    Трансдермальные терапевтические системы (TTS) обладают многочисленными фармакологическими преимуществами.Например, высвобождение лекарственного средства не зависит от того, находится ли пациент в состоянии сытости или натощак, и могут быть назначены более низкие дозы, поскольку предотвращается метаболизм первого прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень. Кроме того, вариабельность между пациентами и внутри пациента сводится к минимуму, поскольку высвобождение препарата в основном контролируется системой. Это делает TTS интересной системой, альтернативной наиболее распространенной лекарственной форме таблеток для приема внутрь. Трудность с дермальным путем введения заключается в транспортировке лекарственного средства через кожу, поскольку кожа является эффективным барьером против инородных тел.В литературе сообщалось о различных стратегиях, позволяющих улучшить проникновение лекарств. Однако большинство из них сосредоточено на преодолении рогового слоя как первого (механического) кожного барьера. Однако проникновение намного сложнее, и барьерная функция кожи зависит не только от рогового слоя; что было недооценено, так это второй (биологический) кожный барьер, образованный ферментами. По сравнению с роговым слоем об этих ферментах известно очень мало, например, какие ферменты присутствуют в коже и где именно они локализуются.Следовательно, можно найти очень мало стратегий, как обойти или даже использовать кожный ферментный барьер для развития TTS. В этой обзорной статье представлен обзор кожных ферментов, которые считаются важными для биотрансформации кожных препаратов. Кроме того, мы обсуждаем использование пролекарств и мягких лекарств для кожи и внимательно рассматриваем стереоселективность метаболизма кожи. Наконец, мы даем предложения о том, как использовать текущие знания о ферментах кожи для рационального создания TTS.

    © 2019 S. Karger AG, Базель


    1 Введение

    1.1 Трансдермальная терапевтическая система

    Лекарство можно вводить различными путями. Наиболее распространенной лекарственной формой в фармацевтике во всем мире является пероральная таблетка для однократного приема. В последнее время появилась тенденция к альтернативным лекарственным формам и путям введения. В частности, значительно выросла доля рынка трансдермальных терапевтических систем (TTS).В 2005 году мировой рынок TTS оценивался в 3 миллиарда долларов США, и прогнозировался среднегодовой темп роста (CAGR) в 12% [1]. Десять лет спустя (в 2016 году) прогнозируемый CAGR подтвердился: рыночная стоимость TTS выросла в 10 раз до 30 миллиардов долларов США [2]. Более 50% от общего объема было произведено в Северной и Латинской Америке, за которыми следуют Европа с 30% и Азиатско-Тихоокеанский регион с 25%. Рыночная стоимость TTS продолжает расти. Согласно прогнозам, к 2024 году CAGR достигнет 7,5% [3].

    Одним из объяснений этой тенденции может быть то, что TTS используют удобный путь введения лекарств.TTS небольшие и легкие, обладают высокой прочностью и могут храниться при комнатной температуре. Кроме того, для их использования не требуется воды или других материалов. Таким образом, пациенты демонстрируют высокую приверженность лечению TTS [4]. С фармакологической точки зрения, TTS преодолевает потенциальные недостатки пероральных лекарственных форм и, следовательно, может выступать в качестве хорошего дополнения к таблеткам для приема одной дозы. Например, высвобождение лекарственного средства не зависит от того, находится ли пациент в состоянии сытости или голодания. Кроме того, в большинстве случаев можно назначать более низкую дозу лекарственного средства по сравнению с пероральными лекарственными формами, поскольку предотвращается желудочно-кишечный и печеночный метаболизм при первом прохождении.Достигаются постоянные концентрации лекарственного средства в плазме, без типичных пиков концентрации в плазме после приема каждой таблетки. Кроме того, вариабельность между пациентами и внутри пациента сводится к минимуму, поскольку высвобождение препарата в основном контролируется системой. По этим причинам ТТС являются хорошим и многообещающим дополнением к стандартной лекарственной форме таблетки.

    1.2 Проникновение и проникновение лекарств, наносимых на кожу

    Чтобы лучше понять механизмы проникновения и проникновения лекарств, наносимых на кожу, важно сначала понять физиологические функции кожи.Его основные функции: (а) защита от проникновения патогенов и других посторонних веществ из внешней среды и (б) удержание воды и основных питательных веществ. Обе функции зависят от сильной барьерной функции кожи. По сути, кожа обладает двумя разными барьерами: физическим и биохимическим. Лекарство должно преодолевать оба барьера, тогда как кожа не может различать хорошие и плохие посторонние вещества.

    1.3 Кожа как высокоэффективный барьер

    1.3.1 Роговой слой как первый (физический) барьер

    Роговой слой (SC) — это внешняя часть кожи человека. Находясь в непосредственном контакте с окружающей средой, СК можно считать первым барьером организма. Обычно он состоит из 10–15 слоев высокоупорядоченных корнеоцитов. В сухом состоянии слои SC имеют толщину около 10-15 мкм, тогда как в гидратированном состоянии корнеоциты поглощают воду, и толщина SC значительно увеличивается до 40 мкм. Липиды, вырабатываемые кератиноцитами, покрывают корнеоциты.Это позволяет среде SC чередоваться между гидрофильной и липофильной [5]. Следовательно, помимо других свойств, посторонние вещества особенно нуждаются в хорошо сбалансированном липофильном и гидрофильном профиле для преодоления этого барьера.

    1.3.2 Кожные ферменты как второй (биохимический) барьер

    Посторонние вещества, не захваченные первым барьером, могут биотрансформироваться ферментами жизнеспособного эпидермиса и дермы. Метаболический процесс может повысить растворимость в воде посторонних веществ, что приведет к увеличению скорости их выведения и выведения.Биотрансформация, таким образом, может служить объяснением того, почему эффективные лекарственные препараты после проникновения проявляют только снижение или почти полное отсутствие эффекта [6]. По количеству клеток кожа обладает биотрансформационной активностью, равной одной трети активности печени. Таким образом, кожа является органом с высокой ферментативной активностью, что важно учитывать при разработке лекарств, вводимых через кожу. Однако в настоящее время мало что известно о метаболизме кожи.

    1.4 Цель

    В этой обзорной статье представлен обзор ферментов, присутствующих в коже человека.Выделены и подробно описаны ферменты, которые считаются очень важными для биотрансформации препаратов, наносимых на кожу. Также обсуждается использование пролекарств для кожи и мягких лекарств, а также представлены стереохимические соображения. Сделаны предложения о том, как использовать современные знания о метаболизме кожи для рационального создания дермальных лекарств.

    2 Результаты

    2.1 Почему биотрансформация происходит в коже человека?

    Биотрансформация в коже имеет целью сделать проникающие инородные вещества менее активными и более водорастворимыми для лучшего выведения и удаления.Для этого кожа метаболизирует инородные вещества в двух последовательных фазах: фазе функционализации и фазе конъюгации. В фазе функционализации полярная группа либо генерируется, либо демаскируется в результате окислительных, восстановительных или гидролитических реакций. Во второй фазе, так называемой фазе конъюгации, ковалентно присоединяются небольшие гидрофильные эндогенные молекулы, например глюкуроновая кислота, сульфат или глицерин. Продукт реакции всегда будет иметь повышенную молекулярную массу. Тем не менее, выведение улучшается за счет резко повышенной гидрофильности.

    Известно, что ферментативная биотрансформация чужеродных веществ наиболее эффективна в печени человека. Однако предварительные исследования показали, что оба типа ферментов и ферментативная активность не переносятся напрямую на кожу; таким образом, сведения о метаболизме кожи необходимо приобретать отдельно. Пока что известно мало и очень мало информации. Ниже мы перечисляем несколько семейств ферментов. Сообщалось, что они оба присутствуют в коже человека и, как было показано, в значительной степени участвуют в разложении лекарств, применяемых местно.

    2.1.1 Алкогольдегидрогеназа

    У человека известно 5 классов ферментов семейства алкогольдегидрогеназ (ADH): ADh2 с субъединицами α, β и γ, ADh3, ADh4, ADh5 и ADH5 [7]. Наиболее ярким представителем семейства ADH является ADh2, катализирующий окисление первичных и вторичных алифатических спиртов до альдегидов (рис. 1).

    Рис. 1.

    Окисление алифатического спирта до альдегидов, катализируемое алкогольдегидрогеназой.

    Основная цель этой биотрансформации — детоксикация проникающих инородных веществ.Этанол, например, детоксифицируется ADh2 печени до этаналя. Однако может произойти и обратное; метанол метаболизируется идентичным ферментом до токсичного формальдегида. Следовательно, эти два явления также могут возникать после приема лекарств. Биотрансформация может сделать лекарства неактивными, более сильными или даже токсичными. Этот факт делает актуальным исследование активности ферментов кожи на лекарствах.

    АДГ был обнаружен как в кератиноцитах человека, так и в клетках корня волос [8]. Активность АДГ в отношении различных спиртов в коже человека сравнивали in vitro на иссеченной коже человека с помощью ферментных анализов, и in vivo на 12 клинически здоровых субъектах с помощью теста с острым пластырем [9].In vitro активность фермента выражалась количеством образованного NADH (рис. 1), а in vivo — возникновением эритемы. Активность ADH различалась для разных спиртов. Скорость биотрансформации явно возрастает с увеличением длины углеродной цепи. Например, пентанол (C5) в 3 раза больше катализируется ADh2, чем этанол (C2). Кроме того, с увеличением степени разветвления скорость биотрансформации снижалась. Следовательно, скорость биотрансформации спиртов зависит от длины и степени разветвления: увеличение длины углеродной цепи и уменьшение степени разветвления приводят к более высокой метаболической биотрансформации.

    2.1.2 Флавин-зависимая монооксигеназа

    Флавин-зависимая монооксигеназа (FMO) является основным классом ферментов окисления [10]. В коже человека он имеет высокий уровень транскрипции, даже выше, чем у семейства CYP [11]. Основное различие между ними заключается в том, как протекает окисление; CYP использует кислородсодержащую простетическую группу гема, тогда как FMO использует флавинадениндинуклеотид для окисления субстрата. FMO в основном биотрансформирует амин-, сульфид-, фосфор- и другие нуклеофильные гетероатомсодержащие соединения (рис.2, 3).

    Рис. 2.

    N-окисление третичных и вторичных аминов, катализируемое флавин-зависимой монооксигеназой.

    Рис. 3.

    S-окисление сульфидов до сульфонов, катализируемое флавин-зависимой монооксигеназой.

    В организме человека существует 5 изоформ. О том, какая из 5 изоформ экспрессируется в коже, сообщается спорно. Hu et al. [12] обнаружили все 5 транскриптов изоформ в нативной коже человека, тогда как Jäckh et al. [13] наблюдали только транскрипцию FMO1 и FMO3.Присутствие FMO3 было подтверждено также Уилкином и Стюартом [9] с помощью иммуноблот-анализа. Однако FMO1 обнаружен не был. Сравнимые результаты были получены Vyas et al. [14]. Таким образом, до сих пор в коже человека окончательно доказана только транскрипция FMO3. Используя бензидамин в качестве модельного субстрата, оценивали активность ферментов FMO в микросомах биоптатов кожи живота. FMO биотрансформировал бензидамин в N-оксид бензидамина с высоким уровнем активности оксигенации 5 нмоль / мин / мг белка [15].Это значение подкрепляет предположение о том, что FMO участвует в качестве основного класса ферментов в оксигенации лекарств, наносимых на кожу.

    2.1.3 Альдегиддегидрогеназа

    Альдегиддегидрогеназа (ALDH) превращает альдегиды в карбоновые кислоты (рис. 4). Во всем организме человека обнаружено двенадцать классов ALDH [16]. В иссеченной коже человека с помощью вестерн-блоттинга и иммуногистохимии были обнаружены только ALDh2 и ALDh4. ALDh2 имеет высокое сродство к альдофосфамиду и играет важную роль в детоксикации пероксидных альдегидов.Напротив, ALDh4 предпочтительно окисляет ароматические альдегиды и алифатические альдегиды со средней длиной цепи (жирные альдегиды). Сообщается, что по сравнению с активностью АЛДГ в печени, ее активность в коже в 22 раза ниже [8]. Кроме того, сообщалось об изменении активности ALDH в зависимости от пола и / или анатомического расположения. Помимо этих фактов, очень мало известно о ALDH в коже.

    Рис. 4.

    Окисление альдегидов до карбоновых кислот, катализируемое альдегиддегидрогеназой.

    2.1.4 Карбоксилэстераза

    Карбоксилэстераза (CE) гидролизует эфиры углерода путем внутримолекулярного добавления воды к спирту и кислотному остатку: эфир карбоновой кислоты + h3O ⇌ спирт + карбоксилат. Затем спирты дополнительно окисляются до альдегидов и карбоксилатов, конъюгированных в фазе 2 биотрансформации. Семейство CE состоит из 5 классов [17]. В печени человека обнаружены изоферменты CE1 и CE2 [18, 19]. В коже человека до сих пор подтверждено присутствие только изофермента CE2 в кератиноцитах человека [20].Помимо ферментов цитохрома P450 (CYP), семейство ферментов CE является одним из наиболее тщательно изученных кожных ферментов. Это отражает важность этого семейства для биотрансформации лекарств, наносимых на кожу, и для детоксикации чужеродных веществ.

    Активность CE была оценена в гомогенатах кератиноцитов человека с использованием диацетата флуоресцеина в качестве модельного субстрата [21]. Измеренная гидролитическая активность белка составила 3,7 нмоль / мин / мг. Используя вместо этого п-нитрофенилацетат в качестве модельного субстрата, была измерена гораздо более высокая гидролитическая активность: 45 нмоль / мин / мг белка гидролизовалось в цитозольных фракциях кожи человека [22], что соответствовало 12-кратному повышению гидролитической активности.

    Определены индивидуальные колебания гидролитической активности в первичных кератиноцитах молочной железы доноров кожи. Биотрансформация модельного препарата гептаноата 4-метилумбеллиферона отчетливо варьировала от 10 до 32 нмоль / мин / мг белка [23]. Следовательно, была высокополиморфная экспрессия CE. Используя 4-метилумбеллиферона ацетат вместо гептаноата, была измерена гораздо более слабая скорость гидролиза — 0,5 нмоль / мин / мг белка [24]. Единственное различие между двумя молекулами заключается в длине их цепочек (C2 и C7).По аналогии с ADH, молекула с большей длиной углеродной цепи биотрансформируется с большей скоростью (рис. 5).

    Рис. 5.

    Гидролиз сложного эфира гептаноата и ацетата 4-метилумбеллиферона до 4-метилумбеллиферона, катализируемый карбоксилэстеразой.

    2.1.5 Цитохром P450

    CYP являются самой большой группой метаболизирующих ферментов в коже. Они катализируют перенос одного атома кислорода молекулярного кислорода на проникающие субстраты с образованием спирта и воды (рис.6).

    Рис. 6.

    Катализируемый цитохромом P450 перенос одного атома кислорода с образованием спирта и воды.

    Экспрессия CYP оказывается полиморфной [10]. Его активность демонстрирует замечательную индивидуальную вариабельность в зависимости от возраста, пола и анатомической области применения. Какие из ферментов CYP присутствуют в коже человека, до сих пор не выяснено; были получены противоречивые данные. Hu et al. [12] и Hayden et al. [25] оба обнаружили транскрипцию CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в естественной коже человека.Напротив, CYP1A1 / 2 и CYP2C9 были продемонстрированы только Hu et al. [12], а CYP1B1 и CYP2A6 — только Hayden et al. [25].

    2.2 Где в коже происходит биотрансформация?

    Чтобы проверить место биотрансформации, был измерен гидролиз 21-ацетата преднизолона (PS) до PS [26]. Иссеченная кожа человека разделялась на эпидермис и дерму путем погружения кожи в воду при 60 ° C или разрезалась на срезы толщиной 10 мкм после замораживания.

    Обнаружена следующая гидролитическая активность:

    • Вся кожа: 0.69 нмоль / мин / мг белка / мм толщины

    • Дерма: 0,41 нмоль / мин / мг белка / мм толщины

    • Эпидермис: 5,2 нмоль / мин / мг белка / мм толщины

    Гидролиз, следовательно, было доказано, что происходит в основном в эпидермисе. Анализ срезов кожи позволил уточнить локализацию: из всей кожи базальный слой показал самую высокую гидролитическую активность [26].

    Однако в этом исследовании кожа была либо нагрета, либо заморожена во время исследования.Ферменты термолабильны. Ферменты значительно теряют активность, особенно при нагревании выше 40 ° C. Изящным методом исследования гидролитической активности соответствующих слоев кожи, по-видимому, является исследование с помощью конфокального лазерного сканирования. С помощью этого метода локализация активности возможна без разделения кожи на слои путем нагревания или замораживания. Флуоресцеин-5-изотиоцианат диацетат наносят на иссеченную кожу человека и оставляют для проникновения. Если присутствуют ферменты эстеразы, происходит гидролиз и высвобождается зеленый флуоресцентный флуоресцеин-5-изотиоцианат.Затем этот продукт реакции можно визуализировать с помощью конфокального лазерного сканирования. Только жизнеспособный эпидермис излучал зеленое свечение, указывая на то, что жизнеспособный эпидермис является наиболее ферментативно активной частью кожи [27].

    Недостатком обоих методов является необходимость модельного вещества. Как упоминалось в предыдущем разделе, активность фермента зависит от вещества. Также в обоих случаях исследовали только ферменты, обладающие гидролитической активностью. Одним из методов, который позволяет избежать использования модельного вещества и отражает активность всех ферментов, является измерение потребления кислорода.Было высказано предположение, что потребление кислорода пропорционально ферментативной активности клеток. Жизнеспособный эпидермис показал самое высокое потребление кислорода при 4,53 ± 1,39 мкл O 2 / мг / ч. На гораздо более низком уровне дерма потребляла 0,49 ± 0,12 мкл O 2 / мг / ч, что составляет лишь около одной десятой от потребления кислорода жизнеспособным эпидермисом в идентичных условиях [28].

    Какими бы разными ни были три метода, все они приводят к одному выводу: жизнеспособный эпидермис является основным местом биотрансформации.Дерма также проявляет ферментативную активность, но она намного слабее, чем у эпидермиса. Кроме того, в дерме время пребывания лекарств обычно невелико из-за попадания в системный кровоток капиллярами. В общем, соответствующая биотрансформация лекарств происходит почти исключительно в жизнеспособном эпидермисе.

    2.3 Факторы, влияющие на ферментативную активность кожи

    2.3.1 Возраст

    Ферменты эстеразы, в основном расположенные в кератиноцитах кожи, играют важную роль в метаболизме кожи.Следовательно, процессы развития и роста кератиноцитов напрямую связаны с их эстеразной активностью. Ngawhirunpat et al. [29] обнаружили, что при росте кератиноцитов ферменты эстеразы также увеличиваются. Способность кожи к биотрансформации зависит от возраста. Это следует учитывать при кожном применении препаратов с высокой степенью метаболизма, поскольку у детей обычно не собираются клинические данные для рекомендаций по дозировке; оцененные и известные дозы для взрослых часто просто уменьшаются в зависимости от веса ребенка.Для препаратов, сильно метаболизирующихся в коже, этот метод коррекции дозы не рекомендуется.

    2.3.2 Анатомическая локализация и пол

    Несмотря на то, что кожа считается одним органом, требования к каждой части кожи различны. В результате некоторые ферменты обнаруживаются только в определенных областях тела. Наиболее ярким примером является гидрокортизон 5α-редуктаза; активность этого фермента была обнаружена только в крайней плоти и коже мошонки [30]. Таким образом, этот пример также показывает специфичную для пола экспрессию кожных ферментов.Никакой другой литературы, посвященной гендерно-специфической активности кожных ферментов, найдено не было. Однако половые различия, обнаруженные в метаболизме печени, предполагают, что различия могут также существовать в метаболизме кожи.

    2.3.3 Факторы окружающей среды

    Хорошо известно, что активность ферментов печени зависит от внешних факторов. Ферменты кожи также проявляют это свойство. Факторы окружающей среды, широко описываемые в литературе как влияющие на активность ферментов, — это УФ-излучение и воздействие загрязненного воздуха.Само УФ-излучение не активирует и не инактивирует ферменты, но генерирует активные формы кислорода. Повышенный уровень активных форм кислорода, например, приводит к подавлению ингибиторов матриксной металлопептидазы и, таким образом, к увеличению активности ММП в коже [31]. Другими примерами ферментов, индуцируемых УФ-излучением в коже, являются два фермента CYP CYP1A1 и CYP1B1 (см. Раздел 2.1.5) [32], гемоксигеназа [33, 34], циклооксигеназа [33, 35] и синтаза оксида азота [36]. ].

    Кроме того, в литературе обсуждается изменение уровня ферментов кожи из-за загрязнения воздуха.На поверхности твердых частиц расположены полициклические углеводороды. Когда твердые частицы прилипают к коже, проникновение этих полициклических углеводородов возможно в большей степени. Кожа метаболизирует эти вредные молекулы с помощью бензо [а] пиренгидроксилазы. Увеличение количества и продолжительности воздействия полициклических углеводородов на кожу привело к корректировке уровня бензо [a] пиренгидроксилазы [37].

    Очевидно, что уровни ферментов изменяются не только молекулами окружающей среды, такими как полициклические углеводороды, но также целенаправленно применяемыми соединениями, такими как лекарства, у пациентов, получающих полимедикацию.Поэтому перед назначением рекомендуется также проверять взаимодействие лекарств на ферментативном уровне.

    2.4 Использование кожи животных для прогнозирования метаболизма кожи человека

    Иссеченная кожа человека встречается редко, и количество доноров кожи часто недостаточно для репрезентативных исследований; поэтому вместо этого обычно используется кожа животных. Полученные таким образом результаты экстраполируются для прогнозирования проникновения лекарственных средств в кожу человека. Rittirod et al. [38] сравнили проникновение и метаболизм этилникотината (EN) с никотиновой кислотой (NA) в коже людей, крыс, бесшерстных крыс, мышей и бесшерстных мышей (рис.7).

    Рис. 7.

    Расщепление пролекарства этилникотината до исходного лекарственного средства — никотиновой кислоты.

    Были обнаружены четкие различия между тестируемыми видами из-за различной активности эстеразы. В коже человека были измерены поток EN 6,9 мкмоль / см 2 / ч и поток NA 1,6 мкмоль / см 2 / ч. Это наиболее близко соответствовало значениям для кожи мышей с потоком EN 5,3 мкмоль / см 2 / ч и потоком NA 1,6 мкмоль / см 2 / ч.Напротив, наибольшая разница в метаболизме была обнаружена в коже крысы с потоком EN 0,4 мкмоль / см 2 / ч и потоком NA 6,0 мкмоль / см 2 / ч. Отношение EN к NA заметно снижается с 4,3 для кожи человека до 0,07 для кожи крысы. Таким образом, Rittirod et al. [38] предложили учитывать видозависимую активность кожных ферментов при прогнозировании проницаемости кожи для кожи человека на модели животных.

    3 Обсуждение

    3.1 Каким образом метаболизм в коже может быть использован для разработки дермальных лекарств?

    3.1.1. Концепция пролекарства

    Пролекарства являются фармакологически неактивными производными исходных лекарств. После попадания в жизнеспособный эпидермис ферменты биотрансформируют пролекарства в соответствующие фармакологически активные исходные лекарственные средства. Пролекарства образуются, когда исходные лекарства обладают неблагоприятными физико-химическими свойствами для проникновения через кожу. Конечной целью использования пролекарства всегда является улучшение биодоступности исходного лекарства. До сих пор образовывались только кожные продукты, которые высвобождают исходное лекарственное средство после гидролитического расщепления эстеразами фазы I.Далее приводится несколько примеров пролекарств.

    3.1.1.1 Этилникотинат Никотиновая кислота. Метаболизм EN в NA уже был представлен в разделе 2.4, чтобы лучше понять видозависимое проникновение и метаболизм лекарств. NA слишком гидрофильна, чтобы эффективно проникать через SC. При этилировании спиртовой группы NA липофильность заметно увеличивается. Значение log P увеличивается с 0,36 до 1,17, а растворимость в воде снижается с 18 до 0.05 г / л для NA и EN соответственно [39, 40]. Этот пример хорошо иллюстрирует, насколько сильно маскировка группы гидрофильного спирта влияет на физико-химические свойства лекарственного средства.

    3.1.1.2 N-Ацилпроизводное 5-фторурацил. 5-Фторурацил (5-FU) — это лекарство для лечения рака. Кожно 5-ФУ применяется для лечения актинического кератоза и базальноклеточного рака. Из-за высокой гидрофильности 5-FU был применен принцип создания более липофильного пролекарства.Тем не менее, этот пример отличается, поскольку вместо спиртовой группы была замаскирована азотная группа. Билл и Слоан [41] работали над двумя сериями пролекарств: алкилоксикарбонильным и алкилкарбонильным рядами. Внутри каждой группы пролекарства различались по длине углеродной цепи, добавляемой к исходному лекарственному средству. Измеряли скорость общей доставки 5-ФУ через безволосую кожу мыши. Все пролекарства более эффективно доставляли исходное лекарство через кожу, но тип пролекарства сильно влиял на доставляемое количество 5-ФУ: использование ряда алкилкарбонильных групп приводило к гораздо более высоким количествам 5-ФУ.Кроме того, важную роль играла длина углеродной цепи: больше 5-ФУ было обнаружено с более короткими углеродными цепями. Например, измеренная концентрация 5-ФУ была в 40 раз выше для C1, в 20 раз выше для C2 и в 4 раза выше для C6.

    3.1.1.3 N, N -бис-ацилпроизводное 5-фторурацил. На втором этапе Билл и Слоан [42] замаскировали обе азотные группы 5-ФУ. По результатам предварительных исследований были исследованы только 1,3-бис-алкилкарбонильные пролекарства и использованы длины углеродных цепей от С1 до С4.Также для 1,3-бис-алкилкарбонильных пролекарств самая высокая доставка 5-FU была обнаружена с C1: концентрация 5-FU увеличилась в 5 раз. Таким образом, маскирование обоих атомов азота не было выгодным по сравнению с 40-кратным увеличением доставки 5-FU с помощью пролекарства C1 N-алкилкарбонила. Что осталось неизменным, так это уменьшение количества доставленного 5-FU с увеличением длины углеродной цепи. В целом Билл и Слоан [42] не рекомендовали маскировать обе гидрофильные группы при разработке пролекарства 5-ФУ.

    3.1.1.4 Предникарбат 17- и 21-этилкарбонат Преднизолон. Предникарбат (PC) может быть использован в качестве контрпримера к 1,3-бис-алкилкарбонильным пролекарствам 5-FU. Это дважды замаскированное пролекарство может в достаточной степени биотрансформироваться кожными ферментами. Через два возможных промежуточных продукта (17- и 21-этилкарбонат) исходное лекарственное средство PS высвобождается в кожу (рис. 8). На иссеченной коже человека эстератическое расщепление ОК оказалось доминирующим в кератиноцитах жизнеспособной кожи [21].Через 6 ч воздействия через кожу проникло 12% ФС. После 24 ч воздействия биотрансформировалось почти 83% нанесенного ПК. В тканях больше всего присутствовал исходный препарат PS, за которым следовал 17-этилкарбонат. И ПК, и 21-этилкарбонат были обнаружены в незначительной степени. В среде преобладал только исходный препарат PS. Количества 17- и 21-этилкарбоната были сопоставимы. Пролекарство имело самое низкое присутствие. Эти значения доказывают, что ферменты кожи могут в достаточной степени биотрансформировать обе замаскированные спиртовые группы пролекарства PC.Причина полного гидролиза ПС, возможно, объясняется особой пространственной структурой ПС. Каркас андростана можно рассматривать как плоскость, а боковые цепи почти вертикально выходят из этой плоскости. Боковые цепи расположены в противоположном направлении. Боковая цепь в позиции 17 направлена ​​вниз, а в позиции 21 — вверх; таким образом, оба стерически доступны ферментам с каждой стороны.

    Рис. 8.

    Расщепление предникарбата пролекарства через два возможных промежуточных соединения (17- и 21-этилкарбонат) до исходного лекарственного средства преднизолона.

    3.1.2 Концепция мягких лекарств

    Использование легких наркотиков — это новый подход к разработке более безопасных лекарств для местной кожной терапии. В отличие от пролекарств, легкие наркотики сами по себе активны. В жизнеспособном эпидермисе и дерме кожные ферменты биотрансформируют их в неактивные метаболиты. Таким образом, активный препарат не попадает в системный кровоток, а его фармакологический эффект ограничен областью применения. При разработке легких наркотиков учитываются соображения, касающиеся их биотрансформации.Этот рациональный дизайн быстро и предсказуемо инактивированных мягких лекарств может быть использован для создания лекарств, устойчивых к биотрансформации с помощью кожных ферментов.

    3.1.2.1 Пероксид бензоила Бензойная кислота ( Рис. 9 ). Перекись бензоила (BPO) была нанесена на кожу 5 пациентам для лечения язв на ногах [43]. Вместо BPO в сыворотке крови пациентов была обнаружена только бензойная кислота. Эти данные показывают, что BPO полностью метаболизируется в коже. Таким образом, Morsches и Holzmann [43] исключили системно токсический эффект BPO при местной терапии.Доказано, что BPO обладает сильным сродством к ферментативному расщеплению. Одно из объяснений этого может заключаться в том, что пероксиды имеют обогащенную электронами часть молекулы. Это может сделать их более уязвимыми для ферментативных атак. Следовательно, при разработке лекарств, устойчивых к метаболизму, следует избегать использования богатых электронами или -бедных доменов.

    Рис. 9.

    Расщепление активного лекарственного средства пероксида бензоила до неактивной бензойной кислоты.

    3.1.2.2 Флуокортин 21-Бутилат Флуокортин ( Рис.10 ). Флуокортин 21-бутилат, синтетический глюкокортикоидный кортикостероид, продается в европейских странах для лечения кожных заболеваний, таких как дерматоз, дерматит, экзема, эритема, ожоги первой степени и укусы насекомых. По аналогии с ПК, его андростановый скелет расположен в плоскости. Бутиловый эфир почти перпендикулярен плоскости и поэтому свободно доступен для ферментов кожи. Пример 21-бутилата флуокортина хорошо демонстрирует, что стереохимия играет важную роль в ферментативной деградации.Для создания ЧТС-препаратов возможные гидролизуемые молекулярные секции должны быть расположены менее стерически доступными.

    Рис. 10.

    Расщепление активного лекарственного препарата флуокортин 21-бутилат до неактивного флуокортина.

    3.1.3 Существует ли стереоселективная биотрансформация?

    3.1.3.1 Рацемический этиловый эфир кетопрофена (R) — и (S) -кетопрофен. Исследования, проведенные на клетках HaCaT, дали результаты, сопоставимые с результатами, полученными на иссеченной коже человека, в отношении их биотрансформационной активности [21].Кетопрофен — это НПВП, применяемый против боли и воспаления. (R) -кетопрофен обладает в основном обезболивающими свойствами, тогда как (S) -кетопрофен имеет в 100-1000 раз более сильные противовоспалительные свойства. При пероральном приеме часто сообщалось о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта, поэтому трансдермальное применение кетопрофена стало более интересным. Однако кетопрофен обладает физико-химическими свойствами, которые не подходят для трансдермального введения. Кетопрофен был разработан в виде более липофильного пролекарства, этилового эфира кетопрофена (KEE).Проникновение и метаболизм были исследованы на клетках HaCaT. Результаты показали, что CE2 в основном отвечает за биотрансформацию KEE в кетопрофен. Подавление CE2 избирательно ингибирует гидролиз KEE почти полностью [44] (рис. 11). Хотя рацемический KEE применялся к клеткам HaCaT, почти исключительно R-KEE был преобразован в (R) -кетопрофен. Для кожного продукта с R / S-KEE в качестве пролекарства можно ожидать обезболивающего, но не противовоспалительного эффекта.

    Фиг.11.

    Стереоселективное расщепление рацемического этилового эфира кетопрофена, прежде всего, до (R) -кетопрофена.

    3.1.3.2 Диастереомерный эфир пропранолола пропранолол ( рис. 12 ). Пропранолол — эффективный β-адреноблокатор. (S) -пропранолол в 100 раз сильнее, чем (R) -пропранолол. Тем не менее, из-за отчетливого метаболизма пропранолола при первом прохождении через печень, его пероральная биодоступность является низкой. Для доставки через кожу пропранолол слишком гидрофильный. Таким образом, Udata et al.[45] синтезировали более липофильное сложноэфирное пролекарство. Из-за 2 центров хиральности в молекуле пролекарства существует 4 энантиомера (1S2S, 1S2R, 1R2R и 1R2S). В зависимости от их стереохимии оценивали их метаболизм и проникновение в кожу. Для рацемического пропранолола стереоспецифического проникновения в кожу человека не наблюдалось; и (S) — и (R) -пропранолол проникали через кожу одинаково. В гомогенатах ткани кожи человека скорости гидролиза 4 энантиомеров были разными: 1S2R> 1R2R> 1R2S> 1S2S.Эти результаты хорошо согласуются с другими исследованиями; и здесь гидролиз более выражен с энантиомерами 2R. Важным новым открытием было то, что скорости потока у 4 энантиомеров были разными; это показывает зависимость проникновения через кожу от стереохимии лекарственного средства. В этом исследовании самый высокий поток был получен с энантиомером 1S2S, который в 30 раз выше, чем у исходного препарата. С другой стороны, этот энантиомер наиболее слабо метаболизируется до исходного лекарственного средства. Остается вопрос, какой из 4 энантиомеров обеспечивает самую высокую концентрацию (S) -пропранолола в крови с точки зрения как потока, так и метаболизма.

    Рис. 12.

    Расщепление диастереомерного эфира пропранолола до «моностереомерного» пропранолола.

    4 Выводы

    В последнее время появилось несколько публикаций, в которых исследуется метаболическая активность кожных ферментов, влияющая на проникновение и поглощение лекарств. Поскольку типы и активность этих ферментов несопоставимы с таковыми в других органах (например, в печени), необходимы дополнительные исследования кожи в этой области, чтобы сделать какие-либо четкие и твердые выводы.К тому же тот факт, что некоторые метаболические процессы описаны противоречиво, еще более затрудняет выводы. Однако мы обнаружили в этих публикациях достаточно общего, чтобы дать следующие общие рекомендации. Эти рекомендации будут полезны при разработке кожных препаратов, поскольку они обращают внимание на вопрос метаболизма кожи.

    1. Типы кожных ферментов зависят от анатомической локализации и пола. Следовательно, могут возникать внутри- и межиндивидуальные колебания, особенно если препарат подвергается интенсивному метаболизму.

    2. Активность ферментов кожи зависит от возраста, повышаясь с возрастом. Таким образом, при применении у детей препаратов с высокой степенью метаболизма их дозы следует уменьшать не только в зависимости от веса ребенка.

    3. Наибольшая активность ферментов продемонстрирована для жизнеспособного эпидермиса. Следовательно, можно эффективно использовать как пролекарства для кожи, так и мягкие лекарственные средства для кожи, поскольку оба активируются или инактивируются до попадания в дерму и, следовательно, до их системного поглощения.

    4. Геометрические свойства хиральных препаратов сохраняются после их биотрансформации. Это позволяет использовать более активный энантиомер при составлении пролекарств. Если оба энантиомера (R и S) одинаково активны, R-энантиомер можно использовать, если требуется высокая биотрансформация (например, пролекарства и мягкие лекарственные средства), и S-энантиомер, если применяемое лекарство должно разлагаться ферментами в меньшей степени. кожи.

    5. При использовании этих пролекарств и легких лекарств следует учитывать насыщение ферментативной активности.Этерификация более чем одной гидроксильной группы (для получения более липофильного пролекарства) часто приводит к более низкому высвобождению исходного лекарственного средства, поскольку сначала расщепляются стерически более доступные сложные или простые эфиры.

    6. Вместо того, чтобы маскировать несколько гидроксильных групп, длину углеродной цепи можно изменять для увеличения липофильности. В большинстве случаев ферментативная биотрансформация усиливалась с увеличением длины углеродной цепи. Кроме того, алифатические группы не должны быть разветвленными, если требуется высокая биотрансформация.Здесь снова кажется, что стерические препятствия играют важную роль в метаболизме кожи.

    Благодарности

    Сон Мин Пё благодарит за финансовую поддержку женского продвижения факультета биологии, химии и фармации Свободного университета Берлина.

    Заявление об этике

    У авторов нет этических конфликтов, которые следует раскрывать.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы не заявляют о конфликте интересов.

    Список литературы

    1. Front Line Strategic Consulting Inc. Серия «Альтернативные системы доставки лекарств: трансдермальные системы доставки лекарств». Front Line Strategic Consulting Inc .; 2002 г.
    2. Предварительная и стратегическая разведка [Интернет].Нью-Йорк: Обзор рынка систем трансдермальной доставки лекарств [цитировано 22 февраля 2019 г.]. Доступно по адресу: https://www.psmarketresearch.com/market-analysis/transdermal-drug-delivery-systems-market.
    3. Исследование Нестера [Интернет]. Перспективы глобального анализа рынка трансдермальной доставки лекарств до 2024 г. [цитировано 22 февраля 2019 г.].Доступно по адресу: https://www.researchnester.com/reports/global-transdermal-drug-delivery-market-analysis-opportunity-outlook-2024/111.
    4. Мерфи М., Кармайкл А.Дж. Системы трансдермальной доставки лекарств и реакции кожной чувствительности. Заболеваемость и лечение. Am J Clin Dermatol.2000 ноябрь-декабрь; 1 (6): 361–8.
    5. Элиас П.М., Менон Г.К. Структурные и липидно-биохимические корреляты эпидермального барьера проницаемости. Adv Lipid Res. 1991. 24 (6): 1-26.
    6. Ранаде В.В.Системы доставки лекарств. 6. Трансдермальная доставка лекарств. J Clin Pharmacol. 1991 Май; 31 (5): 401–18.
    7. Мартинович С., Паша-Толик Л., Масселон С., Йенсен П.К., Стоун С.Л., Смит Р.Д. Характеристика изоферментов алкогольдегидрогеназы человека методом капиллярной изоэлектрической фокусирующей масс-спектрометрии.Электрофорез. 2000 Июль; 21 (12): 2368–75.
    8. Чунг С., Смит К.К., Хуг Дж.О., Хотчкисс С.А. Экспрессия и локализация ферментов алкоголя и альдегиддегидрогеназы человека в коже. Biochem Biophys Res Commun. Июль 1999 г., 261 (1): 100–7.
    9. Уилкин Дж. К., Стюарт Дж. Х.Субстратная специфичность кожной алкогольдегидрогеназы человека и эритема, вызванная низшими алифатическими спиртами. J Invest Dermatol. 1987 Апрель; 88 (4): 452–4.
    10. Oesch F, Fabian E, Oesch-Bartlomowicz B, Werner C, Landsiedel R. Ферменты, метаболизирующие лекарства в коже человека, крысы и свиньи.Drug Metab Rev.2007; 39 (4): 659–98.
    11. Джанмохамед А., Дельфин СТ, Филипс И.Р., Шепард Е.А. Количественная оценка и клеточная локализация экспрессии в коже человека генов, кодирующих флавинсодержащие монооксигеназы и цитохромы P450. Biochem Pharmacol. 2001 сентябрь; 62 (6): 777–86.
    12. Ху Т., Хамбатта З.С., Хайден П.Дж., Болмарчич Дж., Биндер Р.Л., Робинсон М.К. и др. Экспрессия гена метаболизма ксенобиотиков в 3D-модели эпидермиса человека EpiDermin vitro по сравнению с кожей человека. Toxicol In Vitro. 2010 августа; 24 (5): 1450–63.
    13. Jäckh C, Blatz V, Fabian E, Guth K, van Ravenzwaay B, Reisinger K и др.Характеристика ферментативной активности ферментов цитохрома P450, флавин-зависимых монооксигеназ, N-ацетилтрансфераз и UDP-глюкуронилтрансфераз в реконструированном эпидермисе человека и моделях кожи на всю толщину. Toxicol In Vitro. 2011 Сен; 25 (6): 1209–14.
    14. Вьяс П.М., Ройчоудхури С., Кукуритаки С.Б., Хайнс Р.Н., Крюгер С.К., Уильямс Д.Е. и др.Ферментно-опосредованное гаптенирование белков дапсона и сульфаметоксазола в кератиноцитах человека: II. Экспрессия и роль флавинсодержащих монооксигеназ и пероксидаз. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Октябрь; 319 (1): 497–505.
    15. Венкатеш К., Леви П.Е., Инман А.О., Монтейро-Ривьер Н.А., Мисра Р., Ходжсон Э.Ферментативные и иммуногистохимические исследования роли цитохрома P450 и флавинсодержащей монооксигеназы кожи мыши в метаболизме пестицидов и других ксенобиотиков. Pestic Biochem Physiol. 1992. 43 (1): 53–66.
    16. Йошида А., Ржецкий А., Сюй Л.С., Чанг С. Семейство генов альдегиддегидрогеназы человека.Eur J Biochem. 1998 Февраль; 251 (3): 549–57.
    17. Хосокава М., Фурихата Т., Ягинума Ю., Ямамото Н., Кояно Н., Фуджи А. и др. Геномная структура и регуляция транскрипции генов карбоксилэстеразы крысы, мыши и человека. Drug Metab Rev.2007; 39 (1): 1–15.
    18. Маккракен Н.В., Блейн П.Г., Уильямс FM.Природа и роль эстераз, метаболизирующих ксенобиотики, в печени, легких, коже и крови крыс. Biochem Pharmacol. 1993, январь, 45 (1): 31–6.
    19. Согорб М.А., Виланова Е.Ф. Ферменты, участвующие в детоксикации фосфорорганических, карбаматных и пиретроидных инсектицидов путем гидролиза.Toxicol Lett. 2002 Март; 128 (1-3): 215–28.
    20. Gysler A, Kleuser B, Sippl W., Lange K, Korting HC, Höltje HD и др. Проникновение в кожу и метаболизм местных глюкокортикоидов в реконструированном эпидермисе и иссеченной коже человека. Pharm Res. 1999 Сен; 16 (9): 1386–91.
    21. Бетц Ф.М., Клиппер В., Кортинг Х.С., Хенклер Ф., Ландзидель Р., Луч А. и др.Активность эстеразы в иссеченной и реконструированной коже человека — биотрансформация предникарбата и модельного красителя флуоресцеина диацетата. Eur J Pharm Biopharm. 2013 июн; 84 (2): 374–85.
    22. Прусакевич JJ, Ackermann C, Voorman R. Сравнение активности кожных эстераз у разных видов.Pharm Res. Июль 2006 г.; 23 (7): 1517–24.
    23. Баркер CL, Clothier RH. Культуры кератиноцитов человека как модели активности кожной эстеразы. Toxicol In Vitro. 1997 Октябрь; 11 (5): 637–40.
    24. Леро Дж., Эйльштейн Дж., Менье Дж. Х., Леклер Дж., Дюш Д.Характеристика активности эстеразы, глюкуронил и сульфо-трансферазы в коже и реконструированных моделях кожи человека. Drug Metab Rev.2010; 42 (8): 149–50.
    25. Hayden P, Bolmarcich J, Stolper G, Hu T, Aardema M, Curren R, et al. Ксенобиотические метаболические возможности EpiDerm в эквиваленте кожи человека in vitro: полезность для оценки дермальной биотрансформации фармацевтических препаратов и химических веществ в окружающей среде.Toxicol Lett. 2006. 164 (7): S225–6.
    26. Хикима Т, Майбах Х.И. Распределение гидролитической активности катализирует биотрансформацию 21-ацетата преднизолона в коже человека. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001 июль-август; 14 (4): 196–202.
    27. Хатанака Т.Кожный метаболизм химических веществ. В: Сугибаяси К., редактор. Проницаемость кожи и распределение терапевтических и космецевтических соединений. Токио: Springer Japan; 2017. С. 67–76.
    28. Stüttgen G, Schaefer H. Der Stoffwechsel der Haut. В: Stüttgen G, Schaefer H, редакторы. Funktionelle Dermatologie.Том 1. Springer; 1974. С. 42–59.
    29. Нгавхирунпат Т., Каваками Н., Хатанака Т., Каваками Дж., Адачи И. Возрастная зависимость активности эстеразы в кератиноцитах крысы и человека. Биол Фарм Булл. 2003 Сентябрь; 26 (9): 1311–4.
    30. Ся С.Л., Хао Ю.Л.Метаболические превращения кортизола-4- [14C] в коже человека. Биохимия. 1966 Май; 5 (5): 1469–74.
    31. Onoue S, Kobayashi T, Takemoto Y, Sasaki I., Shinkai H. Индукция секреции матриксной металлопротеиназы-9 из кератиноцитов человека в культуре с помощью ультрафиолетового облучения B. J Dermatol Sci.2003 ноя; 33 (2): 105–11.
    32. Катияр С.К., Мацуи М.С., Мухтар Х. Воздействие ультрафиолета-B на кожу человека индуцирует цитохромы P450 1A1 и 1B1. J Invest Dermatol. 2000 Февраль; 114 (2): 328–33.
    33. Кульмс Д., Шварц Т.Молекулярные механизмы УФ-индуцированного апоптоза. Фотодерматол Фотоиммунол Фотомед. 2000 Октябрь; 16 (5): 195–201.
    34. Обермюллер-Йевич UC, Schlegel B, Flaccus A, Biesalski HK. Влияние β-каротина на экспрессию интерлейкина-6 и гемоксигеназы-1 в УФ-облученных фибробластах кожи человека in vitro.FEBS Lett. 2001 декабрь; 509 (2): 186–90.
    35. Аллансон М, Рив В.Э. Ультрафиолетовая модуляция А (320–400 нм) индуцированного ультрафиолетом В (290–320 нм) подавления иммунитета опосредуется монооксидом углерода. J Invest Dermatol. Март 2005 г .; 124 (3): 644–50.
    36. Goldsmith PC, Leslie TA, Hayes NA, Levell NJ, Dowd PM, Foreman JC.Ингибиторы синтазы оксида азота в коже человека. J Invest Dermatol. 1996, январь, 106 (1): 113–8.
    37. Альварес А.П., Каппас А., Левин В., Конней А.Х. Индуцируемость бензо [α] пиренгидроксилазы в коже человека полицилическими углеводородами. Clin Pharmacol Ther. 1973, январь-февраль; 14 (1): 30–40.
    38. Риттирод Т, Хатанака Т, Ураки А, Хино К., Катаяма К., Коидзуми Т.Видовые различия в одновременном переносе и метаболизме этилникотината в коже. Int J Pharm. 1999 Февраль; 178 (2): 161–9.
    39. Сангстер Дж. LOGKOW Банк данных оцененных коэффициентов разделения октанол-вода (Log P) на микрокомпьютерной дискете. Канадский национальный комитет исследовательских лабораторий Сангстера по CODATA; 1993 г.
    40. Yalkowsky SH, He Y, Jain P. Справочник данных о растворимости в воде. CRC Press; 2016 г.
    41. Билл HD, Слоан КБ.Трансдермальная доставка 5-фторурацила (5-FU) пролекарствами 1-алкилкарбонил-5-FU. Int J Pharm. 1996. 129 (1-2): 203–10.
    42. Билл HD, Слоан КБ. Местная доставка 5-фторурацила (5-FU) пролекарствами 1,3-бисалкилкарбонил-5-FU. Int J Pharm. 2002, январь, 231 (1): 43–9.
    43. Морше Б., Хольцманн Х.[Исследования чрескожного всасывания перекиси бензоила (авторский перевод)]. Arzneimittelforschung. 1982. 32 (3): 298–300.
    44. Zhu QG, Hu JH, Liu JY, Lu SW, Liu YX, Wang J. Стереоселективные характеристики и механизмы метаболизма эпидермальной карбоксилэстеразы, наблюдаемые в кератиноцитах HaCaT.Биол Фарм Булл. Март 2007 г., 30 (3): 532–6.
    45. Удата Ц., Тиручерай Г, Митра АК. Синтез, стереоселективный ферментативный гидролиз и проникновение через кожу пролекарств диастереомерного эфира пропранолола. J Pharm Sci. 1999 Май; 88 (5): 544–50.

    Автор Контакты

    Сунг Мин Пё

    Фармацевтический институт, Департамент биологии, химии и фармации

    Freie Universität Berlin, Kelchstrasse 31

    DE – 12169 Berlin (Германия)

    E-Mail [email protected]


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Поступила: 17 марта 2019 г.
    Принята: 25 июня 2019 г.
    Опубликована онлайн: 29 июля 2019 г.
    Дата выпуска: август 2019 г.

    Количество страниц для печати: 11
    Количество рисунков: 12
    Количество столов: 0

    ISSN: 1660-5527 (печатный)
    eISSN: 1660-5535 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/SPP


    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Характеристика роста и метаболизма Haloalkaliphile Natronomonas pharaonis

    Метаболическая сеть

    Реконструированная метаболическая сеть Natronomonas pharaonis состоит из 683 реакций и 597 различных метаболитов.Он охватывает 654 гена, не считая генов с известной транспортной функцией, но с неясной субстратной специфичностью. Реакции были добавлены в сеть на основании либо генетических (например, гомологи известных генов, кодирующих ферменты), либо литературных данных (например, ферментные анализы, исследования маркировки) данных. На рисунке 1 показано распределение реакций, основанное на первом типе подтверждающих данных. В частности, он показывает количество реакций, сгруппированных по общим функциональным категориям, для которых: (1) гены, кодирующие ферменты, могут быть надежно отнесены; (2) только гены с общей функциональной аннотацией (т.е., с неясной субстратной специфичностью) могли быть связаны; и (3) никаких генетических свидетельств найти не удалось. Учитывая относительно недавнее выделение Natronomonas pharaonis , его литературная база, особенно по субъектам, имеющим отношение к метаболизму, все еще довольно мала. По этой причине большинство реакций в сети имеют только биоинформатическую поддержку. Тем не менее, по крайней мере, 168 (24%) реакций связаны с литературными (экспериментальными) данными, полученными от родственных видов галоархей (например,g., Halobacterium salinarum ). Обратите внимание, что реакции, не имеющие ни генетической, ни литературной поддержки, тем не менее были добавлены в сеть, чтобы заполнить «пробелы» в путях.

    Рисунок 1. Метаболическая сетевая статистика.

    Реконструированная метаболическая сеть для Natronomonas pharaonis состоит из 683 реакций, охватывающих 654 гена и 597 метаболитов. График показывает, как реакции распределяются между общими функциональными категориями, а также показывает числа, для которых: (1) гены, кодирующие ферменты, могут быть надежно отнесены; (2) только гены с общей функциональной аннотацией (т.е., с неясной субстратной специфичностью) могли быть связаны; и (3) никаких генетических свидетельств найти не удалось. В сеть были добавлены реакции без связанных доказательств, чтобы заполнить «пробелы» в пути. Обратите внимание, что большинство транспортных реакций помечены как «Только общая функция». Это связано с тем, что, как правило, очень сложно определить субстратную специфичность переносчиков, используя только анализ последовательности.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000799.g001

    Мы получили первоначальный набросок метаболической сети путем слияния базы данных реакций (LIGAND) от KEGG [22] с найденной аннотацией генома Natronomonas pharaonis в Halolex [23], [24].Последний ресурс представляет собой информационную систему генома, специализирующуюся на галофильных микроорганизмах. Из-за используемой процедуры большинство реакций в нашей реконструированной сети определены в соответствии с определениями, найденными в базе данных LIGAND. Тем не менее, сеть также содержит реакции, которые необходимо было определить вручную, например, недавно охарактеризованные пути, которые еще не содержатся в KEGG. Это особенно актуально, так как археи регулярно используют пути, которые отличаются от тех, что изучены в большинстве модельных организмов, или их модификации, которые часто происходят из бактериальной области жизни, и обычно требуется некоторое время, прежде чем они будут отражены в базах данных.Например, недавно было показано, что в биосинтезе ароматических аминокислот в Methanocaldococcus jannaschii не используются классические предшественники эритрозо-4-фосфат и фосфоенолпируват, а скорее протекает по альтернативному пути, который начинается с конденсации 6-дезокси-5-кетофруктозы. 1-фосфат с аспартатом 4-полуальдегидом [25]. Генетические данные свидетельствуют о том, что тот же (или подобный) путь действует в Natronomonas pharaonis . Когда мы делали реконструкцию, этого альтернативного пути еще не было в KEGG.Другой пример — модифицированный путь биосинтеза мевалоната, который также был продемонстрирован на Methanocaldococcus jannaschii [26]. Модификация классического пути, по сути, изменение порядка между декарбоксилированием и стадией фосфорилирования, все еще не отражается в KEGG. Опять же, генетические данные предполагают, что этот путь также действует в Natronomonas pharaonis . Восстановленная сеть предоставляется в качестве дополнительной информации как в табличном (Таблица S1), так и в формате SBML (Текст S2).

    Хотя моделирование делеции гена in silico не было частью нашего анализа, информация о предполагаемых логических взаимосвязях между генами и реакциями, тем не менее, была включена в реконструкцию. Например, окисление пирувата до ацетил-КоА и CO катализируется полимерным ферментом пируват-ферредоксин оксидоредуктазой (EC 1.2.7.1). Этот белок состоит из двух отдельных субъединиц, которые в Natronomonas pharaonis кодируются NP4044A (бета-субъединица) и NP4046A (альфа-субъединица).Соответственно, реакции была присвоена генно-логическая формула NP4044A NP4046A , поскольку предположительно для функционирования фермента необходимы обе субъединицы. Однако следует отметить, что, учитывая текущую нехватку соответствующих геномных данных, таких как анализы летальности единичной делеции в масштабе генома, логические взаимосвязи в основном выводились только из аннотации генома (например, таких ключевых слов, как «субъединица» или «компонент» в случае сложных ферментов). Соответственно, к этой информации следует относиться с недоверием.Например, четыре гена в настоящее время аннотированы в геноме как «вероятная аспартатаминотрансфераза (EC 2.6.1.1)» и, соответственно, появляются как отдельные термины в генной логике реакции, катализируемой ферментом EC 2.6.1.1:

    .

    Однако, даже если все четыре гена действительно являются аспартаттрансаминазами, существует большая вероятность того, что не все из них на самом деле катализируют реакцию, описанную выше. Некоторые из них могут работать с акцептором, отличным от 2-оксоглутарата, и поэтому не являются истинными изоферментами.

    Все реакции в реконструированной сети сбалансированы по массе и заряду, за исключением 10. Последние не могут быть сбалансированы, поскольку некоторые реагенты все еще неизвестны. Семь реакций участвуют в биосинтезе кофакторов, а остальные относятся к путям деградации аминокислот. Состояние ионизации метаболитов, отраженных в сети, соответствует состоянию наиболее распространенных микровидов при pH 9,0.

    Анализ состава биомассы

    В анализе баланса потоков рост обычно моделируется с помощью реакции роста, которая представляет собой псевдореакцию, в которой реагенты являются компонентами биомассы в надлежащих соотношениях, а продукт — единицей населения (например.г., мг DW, OD мл). Очевидно, что предварительным условием для определения этой реакции для Natronomonas pharaonis является приближение среднего состава биомассы микроорганизма, по крайней мере, в используемых условиях. Для этого мы определили общее содержание органического углерода в образцах, взятых из культур на разных уровнях популяции (оптическая плотность). Данные представлены на рисунке 2. В целом, мы рассчитали линейную корреляцию 18,22,6 ммоль органического углерода на ODL по сравнению с 23.1 ммоль на ODL у близкородственного галофила Halobacterium salinarum [21].

    Рисунок 2. Общее содержание органического углерода в биомассе.

    Общее содержание органического углерода в биомассе измерялось при различных оптических плотностях. Мы рассчитали линейную корреляцию 18,22,6 ммоль углерода на ODL. Это значение использовалось для формулировки функции роста, используемой для анализа баланса потоков (подробности см. В тексте).

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000799.g002

    Определение общего содержания органического углерода в биомассе — это только первый шаг. Следующее — разложить его на разные строительные блоки. Учитывая, что белки обычно составляют большую часть, если не большую часть, органической массы большинства микроорганизмов, мы начали нашу характеристику биомассы Natronomonas pharaonis с анализа ее аминокислотного содержания. В частности, мы провели подробные количественные измерения аминокислотного состава клеточных культур на разных уровнях популяции (рис. 3; см. Рост на ацетате ).Из этих измерений мы смогли наблюдать хорошие линейные корреляции между аминокислотами и оптической плотностью, что означает, что средний клеточный аминокислотный состав остается достаточно постоянным на протяжении всего роста. Это наблюдение подтверждает обоснованность использования статического определения роста в моделях баланса потоков, таких как та, которая используется в этом исследовании. Обратите внимание, что из-за экспериментальных ограничений измерения для аспартата и глутамата уже включают аспарагин и глутамин, соответственно, а цистеин и триптофан не могут быть надежно определены.Для этих аминокислот статистический анализ предсказанного протеома Natronomonas pharaonis был использован для определения коэффициентов реакции роста (см. Рост на ацетате ).

    Рис. 3. Аминокислотный состав биомассы при различных оптических плотностях.

    Значения представляют собой общее содержание клеток, включая остатки белка и свободные метаболиты. Хорошие линейные корреляции подразумевают, что среднее (нормализованное) содержание каждой аминокислоты в клетках остается достаточно постоянным на протяжении всего роста.Из-за экспериментальных ограничений можно было получить только комбинированные значения для аспартата и аспарагина, а также для глутамата и глутамина. Измерения цистеина и триптофана получить не удалось.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000799.g003

    Количество аминокислот в биомассе, добавленное примерно до 335 мг / ODL, что составляет примерно 75% от общей органической массы или 80% общее содержание органического углерода. Причина такого очень высокого аминокислотного (белкового) состава неясна.Подобная взаимосвязь между аминокислотами и органической массой наблюдалась также у Halobacterium salinarum (данные не показаны).

    Было продемонстрировано, что

    2-сульфотрегалоза является осмолитом, используемым несколькими галоалкалифильными археями, включая Natronomonas pharaonis [27]. Сообщалось, что эта молекула накапливается в количестве более 2,5 моль на мг белка [27], что соответствует примерно 855 г соединения на мг белка. Ясно, что такая высокая внутриклеточная концентрация 2-сульфотрегалозы может быть исключена в текущих условиях, учитывая, что белки уже составляют 75% от общей органической массы.Таким образом, вероятный сценарий состоит в том, что в используемых условиях клетки полагаются преимущественно, если не полностью, на неорганические ионы для противодействия осмотическому стрессу; ситуация, которая уже наблюдалась для Natronomonas pharaonis при других условиях [27]. Действительно, используя ЯМР для анализа внутриклеточных растворенных веществ (см. Обнаружение 2-сульфотрегалозы ), мы не смогли обнаружить никаких диссахаридов.

    Помимо аминокислот, клеточная биомасса также состоит из других молекул, таких как липиды (например,g., археиол), сахара (например, глико-фрагменты S-слоя), кофакторы (например, НАД / Ф, кофермент-А, ретиналь) и другие небольшие молекулы. Из-за отсутствия экспериментальных данных стехиометрические коэффициенты, которые мы использовали для этих молекул в реакции роста, были просто взяты из приближений, используемых в модели Halobacterium salinarum [21], рассчитанных пропорционально соотношению измеренных аминокислотных содержаний. двух галофилов. Наконец, предполагалось, что оставшееся количество органической массы (из анализа общего органического углерода) состоит из нуклеотидов (приблизительно 20%).Отдельные коэффициенты для разных нуклеотидных молекул были рассчитаны пропорционально содержанию GC 63,4 в геноме. Конечная реакция роста, которую мы использовали в нашей модели, показана в таблице 1.

    Аэробный рост на одном источнике углерода

    Ранее считалось, что любая среда для выращивания Natronomonas pharaonis потребует присутствия лейцина из-за нарушения гена 2-изопропилмалатсинтазы (NP2206A) [3], который участвует в биосинтезе аминокислоты.Однако в ходе оптимизации источников углерода, подаваемых в среду, которую мы предприняли в интересах разработки экспериментов со стабильными изотопами, мы обнаружили, что галоалкалифил способен расти на среде, содержащей только ацетат. Последующее пересеквенирование гена 2-изопропилмалатсинтазы показало, что ген все еще прерван, поэтому причина фенотипа неясна. Тем не менее, теперь ясно, что Natronomonas pharaonis способна расти (аэробно) на одном источнике углерода.Действительно, хотя остальная часть этого исследования посвящена росту на ацетате, мы смогли найти другие возможные субстраты, включая глутамат и пируват.

    Чтобы смоделировать аэробный рост на ацетате с использованием модели на основе ограничений, необходимо дополнительно определить три параметра: (1) скорость потребления ацетата, (2) скорость потребления кислорода и (3) поддерживающая энергия. Однако при определенных предположениях (см. Подробные сведения о расчетах в Computational Analysis ), оказывается, что критичным для первых двух параметров с точки зрения анализа является именно соотношение между ними, т.е.е. соотношение между употреблением ацетата и оксигена. Масштабирование фактических значений просто приводит к аналогичному масштабированию выходных данных модели (в данном случае — потока роста). Соответственно, для большей части анализа мы могли бы упростить вычисления, уменьшив пространство параметров до двух вместо трех; а именно отношение потребления ацетата к кислороду и энергия поддержания.

    Модель, через определение реакции роста, уже учитывает энергию, участвующую в синтезе основных строительных блоков биомассы (полный список см. В Таблице 1) из поставляемых материалов.Это осуществляется неявным образом на основе путей, определенных в метаболической сети. Однако существует множество других энергозатратных процессов, выполняемых клетками, таких как сборка строительных блоков в более крупные структуры, подвижность, восстановление, деление клеток и т. Д. Эти другие процессы представлены параметром поддерживающей энергии.

    Теоретический максимальный уровень роста как функция параметра ацетат-кислород и поддерживаемой энергии показан на рисунке 4.Последний параметр определяется в единицах эквивалентных молей АТФ, гидролизованных при получении OD мл биомассы (т. Е. Молей АТФ на OD мл). Из рисунка сразу видно, что рост невозможен при очень высоком (7–3) или очень низком (3–7) соотношении потребления ацетата к кислороду. Действительно, модель ясно показала, что наличие таких соотношений физиологически невозможно. Формально линейные программы не имеют приемлемых решений при такой настройке параметра.В случае, когда соотношение слишком высокое, то есть слишком много ацетата, энергия не может быть произведена в количествах, достаточных для обработки всего потребляемого материала. Обратите внимание, что весь углерод (ацетат), поглощаемый клетками, должен быть либо: (1) включен в биомассу; (2) выделяется как побочный продукт дыхания CO; или (3) секретируется в виде другого метаболита после преобразования. Соответственно, если отношение потребления ацетата к кислороду слишком велико, просто не может быть произведено достаточно энергии, которая позволила бы любое распределение потребляемого углерода по возможным судьбам.Аналогичным образом, очень низкое отношение потребления ацетата к кислороду также невозможно, потому что в таких условиях не хватает органического материала, который может быть окислен, чтобы обеспечить преобразование всего потребляемого кислорода в H2O.

    Рис. 4. Теоретический анализ аэробного роста на ацетате.

    Поверхность представляет собой теоретический максимальный рост Natronomonas pharaonis как функцию двух параметров: (1) отношения ацетата к кислороду и (2) поддерживающей энергии (в моль АТФ на OD мл).Зеленая заштрихованная область соответствует экспериментально наблюдаемым значениям первого (т. Е. Ацетат-кислород), а оранжевая заштрихованная область соответствует экспериментально определенным значениям последнего (т. Е. Поддерживающей энергии). Ясно, что для разных значений поддерживающей энергии теоретический максимальный рост достигается при различных соотношениях ацетата и кислорода. Это соотношение оптимальности представлено красной пунктирной кривой. Его проекция на плоскость x, y показана на вставке.

    https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1000799.g004

    Оптимальные отношения потребления ацетата к кислороду в зависимости от поддерживаемой энергии показаны на рисунке 4 с помощью красной пунктирной кривой (см. также вставку на рисунке). Они оптимальны в том смысле, что представляют собой коэффициенты потребления, которые теоретически допускают самый высокий уровень роста для различных значений параметра поддерживающей энергии (то есть количества энергии, необходимого для производства единицы биомассы). Обратите внимание, что по мере увеличения параметра поддерживающей энергии оптимальное соотношение ацетата к кислороду уменьшается.Это связано с тем, что в используемых условиях энергия может быть получена только за счет окисления ацетата. Таким образом, увеличение количества энергии, необходимой для производства единицы биомассы, означает, что большая часть потребляемого углерода (ацетата) должна быть преобразована в энергию. Кроме того, для окисления большего количества ацетата потребуется большее количество кислорода, и это также снижает оптимальное соотношение.

    Несомненно, интересно сравнить, как теоретические результаты, представленные на рисунке 4, сравниваются с реальным поведением Natronomonas pharaonis .Соответственно, мы подготовили настоящие культуры, в которых мы выращивали архей аэробно на ацетате. Экспериментальные данные приведены на рисунке 2 текста S1 (дополнительная информация). На ранних стадиях роста мы наблюдали соотношение потребления ацетата и кислорода около. Это представлено на рисунке 4 зеленой заштрихованной областью. Кроме того, мы также аппроксимировали энергию обслуживания, вычислив количество кислорода, потребляемого на единицу увеличения размера популяции (оптическую плотность), а затем умножив результат на соотношение P∶O, равное 1À1.Этот расчет привел к поддержанию энергии около моль АТФ на ODml, что представлено на рисунке оранжевой заштрихованной областью.

    В настоящее время мало что известно о биохимии дыхательной цепи Natronomonas pharaonis . Тем не менее было продемонстрировано, что этот путь является функциональным, показывая увеличение как уровня АТФ, так и мембранного потенциала в ответ на аэрацию [3]. Что касается генома, присутствуют полные наборы ORF, кодирующие аналоги генов Комплекса II и Комплекса IV, но ни один из них не может быть отнесен к Комплексу III.Гомологи большинства субъединиц Комплекса I присутствуют, но субъединицы, составляющие модуль акцептора NADH (nuoEFG), не могут быть отнесены. В самом деле, дегидрирование NADH, вероятно, происходит посредством непротонной перекачки NADH-дегидрогеназы типа II NP3508A, которая является гомологом гена Acidianus ambivalens ndh [28]. Однако обратите внимание, что присутствие НАДН-дегидрогеназы II типа не исключает возможности другой донорной молекулы, для которой возможна транслокация протонов. Из-за относительно скудной информации, доступной для Natronomonas pharaonis , соотношение P∶O, которое мы использовали для расчета поддерживающей энергии выше, фактически является экспериментальным значением для тесно связанной Halobacterium salinarum , которое было определено с помощью экспериментов с кислородным импульсом [29 ], [30].Таким образом, указанное выше значение энергии обслуживания все еще подлежит масштабированию. Тем не менее, интерпретация его с точки зрения потребления O на единицу увеличения биомассы (т. Е. Молей O на ODml) вместо АТФ должна представлять собой довольно точное приближение параметра.

    Пересечение областей, соответствующих экспериментально определенным значениям отношения потребления ацетата к кислороду (зеленая область на рисунке 4) и поддерживающей энергии (оранжевая область), можно рассматривать как область, представляющую экспериментально наблюдаемое поведение роста (заштриховано желтым цветом на рис. рисунок).Сразу видно, что эта область находится в пространстве, которое модель считает физиологически допустимым по отношению к двум параметрам. Однако более интересен тот факт, что все точки в этой области, по крайней мере, достаточно близки к кривой оптимальности (красная кривая на рисунке). Это означает, что клетки должны использовать соотношение потребления ацетата к кислороду, которое, по крайней мере, почти оптимально с точки зрения роста и производства энергии (90% на основании теоретических расчетов), какой бы ни была фактическая энергия поддержания.Действительно, область расположена на относительно плоской поверхности, где «почти оптимальность» является устойчивой по отношению к двум параметрам. Хотя вышеприведенные наблюдения сами по себе ничего не говорят об оптимальности фактических потоков, используемых клетками, это, по крайней мере, аргумент в пользу гипотезы о том, что Natronomonas pharaonis в данных условиях оптимизирует свой метаболизм по отношению к рост и производство энергии. Действительно, на примере Escherichia coli было продемонстрировано, что при аналогичных простых условиях роста теоретическая оптимизация потоков по отношению к энергии обеспечивает разумное приближение к реальному флуксому [31], [32].

    Мы упоминали ранее, что весь углерод, потребляемый клетками, будет иметь одну из следующих трех судьб: (1) включен в биомассу; (2) выделяется как побочный продукт дыхания CO; или (3) секретируется в виде другого метаболита после преобразования. Учитывая, что в среду подавался только ацетат, то единственный другой возможный путь, посредством которого клетки могли бы включать углерод, — это фиксация CO. Об этой способности свидетельствует наличие различных ферментов в геноме Natronomonas pharaonis , поэтому мы проверили, действительно ли это способствует влиянию факторов в используемых условиях.В частности, мы добавили в среду 13C карбонат натрия, а затем попытались увидеть, появится ли метка в аминокислотах (которые составляют 75% биомассы). Результаты экспериментов со стабильными изотопами показали, что никакой сетевой фиксации не происходит (данные будут опубликованы в отдельной публикации). Соответственно, количество ацетата, которое исчезает из среды, является прямой мерой общего потребления углерода клетками (т.е. два атома углерода на молекулу ацетата). Сопоставляя это потребление, которое представлено как «общее поглощение» (красная кривая Боркена) на Рисунке 5, с общим количеством углерода в биомассе (см. Анализ состава биомассы ), мы обнаруживаем, что только около 35% общий израсходованный углерод был включен в клетки (т.е., судьба 1; синяя кривая на рисунке 5). Эта очень низкая углеродная эффективность, вероятно, связана с очень низким отношением P / O, а также с другими трудностями, возникающими из-за экстремальных условий окружающей среды микроорганизма.

    Рис. 5. Анализ судьбы углерода.

    Natronomonas pharaonis выращивали на единственном источнике углерода, ацетате. Соответственно, общее количество израсходованного углерода (красная кривая) просто вдвое превышает количество ацетата, исчезнувшего из среды.Две возможные судьбы для этих потребляемых материалов — включение в биомассу (синяя кривая) и выделение в качестве конечного респираторного продукта CO. Сумма этих двух возможных судеб, то есть инкорпорация + дыхание, представлена ​​на рисунке зеленой кривой. Соответственно, дельта-область (заштрихованная красным) между общим потреблением углерода (красная кривая) и суммой обеих судеб (зеленая кривая) представляет углерод, который был потреблен, но не учтен за счет инкорпорации или дыхания. Хотя эта область дельты потенциально может быть связана с выделением углерода в какой-либо другой форме, более вероятно, что это различие связано с небольшими методологическими неточностями (см. Текст для более подробной информации), и что включение и дыхание полностью учитывают потребление углерода.В используемых условиях Natronomonas pharaonis показала очень низкую степень включения углерода, приблизительно 35%.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000799.g005

    Коэффициент респираторного обмена (RER) — это соотношение между производством CO и потреблением O. Это соотношение теоретически можно рассчитать для полного окисления. любого метаболита. В случае ацетата (и некоторых сахаров в целом) RER обычно близок к единице.Мы использовали этот факт для аппроксимации производства CO в наших культурах, в частности, умножив на него экспериментально определенное потребление кислорода. Мы обнаружили, что производство CO, связанное с дыхательными путями, составляет около 63% от общего потребления углерода.

    Сумма судеб 1 (включение) и 2 (образование CO) нанесена (зеленая кривая) на рис. 5 для сравнения с общим потреблением углерода (красная кривая). Ясно, что разница между этой суммой и общим потреблением углерода соответствует материалу, который был израсходован, но не внесен в биомассу и не окислен до CO.Хотя это относительно небольшое различие, которое представлено на рисунке областью, заштрихованной красным, потенциально может быть связано с выделением углерода в какой-либо другой форме (например, судьба 3), более вероятно, что это просто связано с небольшими методологическими неточностями, такие как отклонения в фактическом соотношении RER или ошибки в измерениях. То есть при используемых условиях включение биомассы и производство CO, вероятно, полностью учитывают потребление углерода.

    Выводы и перспективы

    Мы представили произведенную вручную реконструкцию метаболизма в масштабе генома для полиэкстремофила Natronomonas pharaonis .Сама реконструкция представляет собой обобщение знаний о метаболизме галоалкалифила. Таким образом, это очень поможет будущим исследованиям путей архей. Это особенно актуально, поскольку известно, что археи довольно часто используют новые или модифицированные пути по сравнению с существующими модельными организмами [24]. Существующая база знаний, которая дает обзор метаболизма, такая как эта реконструкция, могла бы, например, помочь в выявлении «дыр» или «пробелов» в знаниях, которые являются многообещающими направлениями для дальнейшего изучения.Действительно, это очень своевременно, поскольку исследования метаболизма галоархей до недавнего времени были ограничены экспериментальными протоколами, доступными для их модельных организмов. Например, хотя генетическая трансформация была возможна для Halobacterium salinarum , микроорганизму требовалось несколько источников углерода в среде, и это усложняло другие протоколы, такие как мечение стабильных изотопов. В случае Natronomonas pharaonis работа была ограничена отсутствием процедуры генетической модификации.Соответственно, недавняя разработка протокола трансформации для Natronomonas pharaonis (отдельная публикация) означает, что теперь у нас есть галоархеон, для которого возможны генетические манипуляции, а эксперименты по маркировке относительно просты.

    Чтобы завершить основанную на ограничениях модель для Natronomonas pharaonis , мы экспериментально определили несколько физиологических параметров. Они включают характеристику состава биомассы и количественную оценку потребления углерода и кислорода в типичных условиях.Данные были интегрированы с метаболической реконструкцией для создания вычислительной модели, которую мы использовали для анализа поведения Natronomonas pharaonis при выращивании на одном источнике углерода. Среди других результатов мы обнаружили, что архион при аэробном выращивании на ацетате использует соотношение потребления ацетата к кислороду, которое теоретически близко к оптимальному с точки зрения роста и производства энергии. Это подтверждает гипотезу о том, что в простых условиях Natronomonas pharaonis оптимизирует свой метаболизм по отношению к этим двум целям.Мы также обнаружили, что у архей очень низкая углеродная эффективность — всего около 35%, вероятно, из-за очень низкого отношения P / O и других трудностей, вызванных галоалкалифильным характером окружающей среды.

    Мечение малых молекул стабильными изотопами (например, C-ацетатом в данном случае) является мощным инструментом для характеристики метаболических путей. Однако этот подход требует подробной информации о судьбе отдельных атомов в каждой реакции, и ее может быть очень трудно собрать в полезной форме.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *