Анимация с использованием инструмента «Кость» в Animate
Два свойства костей можно использовать для добавления упругости костям ОК. Свойства «Интенсивность» и «Демпфирование» костей обеспечивают действительное физическое перемещение костей ОК путем интеграции динамической физики в систему костей ОК. Эти свойства облегчают процесс создания анимации с использованием элементов физики. Свойства «Интенсивность» и «Демпфирование» обеспечивают правдоподобное перемещение в анимации и легки в настройке. Эти свойства лучше задавать перед добавлением поз в слой поз.
Интенсивность. Твердость пружины. Чем больше значение, чем больший эффект жесткости пружины.
Демпфирование. Степень затухания колебаний пружины. Чем больше значение, тем быстрее прекратятся колебательные движения пружины. При значении 0 упругость пружины будет оставаться неизменной на протяжении кадров слоя позы.
Чтобы включить упругость, выберите одну или несколько костей и задайте значения «Интенсивность» и «Демпфирование» в инспекторе свойств.
Отключите свойства «Интенсивность» и «Демпфирование», выберите слой позы на временной шкале и снимите флажок «Включить» в разделе «Пружина» в инспекторе свойств. После этого в рабочей области отобразятся позы, заданные в слое позы, без эффекта свойства «Пружина».
Далее перечислены факторы, влияющие на окончательный вид анимации костей при работе со свойствами «Пружина». Поэкспериментируйте со значениями каждого из них, чтобы добиться желаемого результата.
Значение свойства «Интенсивность».
Значение свойства «Демпфирование».
Число кадров между позами в слое позы.
Общее число кадров в слое позы.
Число кадров между конечной позой и последним кадром следующей позы.
Кости из будущего: на МКС вырастили искусственный фрагмент скелета | Статьи
Российским ученым впервые удалось вырастить фрагменты костной структуры в космосе в условиях невесомости.
В ходе экспериментов на МКС были изготовлены образцы ткани из кальций-фосфатной керамики, которые заселили живыми клетками. В настоящее время их всесторонне изучают на Земле. В будущем технология позволит создавать костные импланты для пересадки космонавтам, находящимся в дальних межпланетных экспедициях.
При пилотируемых полетах на Марс или работах на лунной базе космонавты длительное время будут находиться в изоляции. В таких условиях оказать им специализированную медицинскую помощь проблематично. По мнению экспертов, необходимо создавать новые средства космической медицины, в том числе для формирования тканей организма в условиях невесомости. В будущем их можно будет пересадить космонавтам, если они заболеют или получат травму.
Российские ученые вплотную приблизились к решению этой задачи в отношении костей скелета, проведя соответствующие эксперименты на МКС.
— В исследовании мы используем биосовместимые материалы на основе кальций-фосфатной керамики, которые по своему составу практически идентичны неорганической составляющей настоящей кости — она состоит из схожего набора веществ, — рассказал директор Института металлургии и материаловедения им.
Космический биопринтер «Орган.Авт»
Фото: ТАСС/Николай Галкин
В настоящее время ученым удалось решить сложную задачу обработки материала с помощью биофабрикационных технологий, которые подразумевают искусственное создание биологических объектов. Его первая партия была запущена на МКС 22 августа 2019 года — космонавты в ходе эксперимента использовали биопринтер «Орган.Авт», позволяющий осуществлять 3D-сборку тканевых конструкций.
Инновационный прибор работает по технологии магнитной левитации в невесомости, при которой объект создается не послойно, как в обычных 3D-принтерах, а сразу со всех сторон — по принципу лепки снежка.
— С помощью такого способа производства космонавтам удалось сформировать из керамических частиц фрагмент костной ткани сфероидной формы.
После чего фрагменты начали взаимодействовать друг с другом, образуя устойчивые химические связи, — пояснил Владимир Комлев. — Затем по поверхности сфероида равномерно распределили живые остеобразующие клетки, которые в дальнейшем сформировали тканеинженерную конструкцию.
Тканеинженерная конструкция, состоящая из биосовместимой кальций-фосфатной керамики и остеобразующих клеток. Тканеинженерная конструкция изготовлена на МКС с помощью биопринтера «Орган.Авт»
Фото: Институт металлургии и материаловедения РАН
2 октября 2019 года образцы успешно добрались до Земли на спускаемом аппарате, сохранив свою целостность и свойства. В настоящее время их подробно исследуют ученые.
В НИТУ «МИСиС» подтвердили актуальность технологии для производства медицинских изделий.
— Используемый учеными материал обладает высокой биологической активностью, что в перспективе позволит создавать костную ткань за минимальный промежуток времени, — пояснил научный сотрудник НИТУ «МИСиС» Федор Сенатов.
— Однако по сравнению с пластиковыми и металлическими аналогами керамика является более хрупкой основой, использование которой в ряде случаев может потребовать дополнительного упрочнения импланта.
Эксперименты по выращиванию тканей на орбите продолжат. В керамический состав планируют добавить стволовые клетки с ДНК человека — с их помощью структура будет нести в себе биоинформацию пациента, что улучшит приживаемость имплантов в организме.
Кроме того, ученые планируют постепенно усложнять форму выращиваемых костей, приближая ее к характеристикам биологического оригинала.Микроструктура неорганической составляющей синтетического материала для тканевой инженерии. Материал синтезирован на МКС с помощью биопринтера «Орган.Авт»
Фото: Институт металлургии и материаловедения РАН
— Впоследствии мы собираемся усложнить геометрию создаваемых изделий, для чего добавим к базовому воздействию принтера звуковое излучение, которое будет работать вместе с магнитными волнами, — отметил соучредитель и управляющий партнер компании 3D Bioprinting Solutions Юсеф Хесуани.
— Это позволит создавать трубчатые и ветвящиеся объекты, которые по своей форме будут соответствовать костям и сосудам человека.
Также специалисты отметили научную ценность эксперимента.
— Печать костной ткани из керамических частиц вместе с биоматериалами в условиях невесомости была проведена впервые в мире, — рассказал Федор Сенатов. — Таким образом, в ходе изучения получившихся образцов могут быть сделаны значимые фундаментальные открытия, которые повлияют на развитие аддитивного производства в целом.
В перспективе новая технология позволит выращивать костные импланты для космонавтов и проводить операции по их трансплантации без необходимости возвращаться на Землю.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ
Под Ульяновском раскопали скелеты двух ихтиозавров неизвестного вида
На территории геопарка «Ундория» под Ульяновском сотрудники палеонтологического музея обнаружили скелеты сразу двух ихтиозавров. Уже сейчас можно сказать, что оба животных относятся к неизвестному науке виду, сообщил директор Ундоровского палеонтологического музея Илья Стеньшин.
Обнаружили уникальные останки под занавес полевого сезона. Кроме того, месяц понадобился для извлечения из грунта окаменевших костей и доставки их в музей. В настоящее время научные сотрудники приступили к препарированию доставленных сюда останков. Интересно, что за этой работой можно понаблюдать, поскольку все происходит в «Лаборатории за стеклом». Так что сотрудники иногда сами становятся экспонатами.
— Находка, как обычно, была сделана случайно, в толще глины раннемелового возраста (130 миллионов лет) виднелось несколько крупных костей. При дальнейшем вскрытии породы обнажались все новые, и новые кости и для продолжения их извлечения потребовалось проводить немалое вскрытие берегового склона. Глина, при своей достаточной плотности, содержала грунтовые воды и это сильно осложняло работу, — рассказывает Илья.
Непосредственно тот слой, в котором залегали окаменелости, раскапывали ювелирно, ножом, шпателем и кисточкой. Кости оказались очень хрупкими, поэтому любое неверное движение приводило к их мгновенному разрушению.
Приходилось пользоваться пропиткой прямо на месте раскопок. Было вскрыто несколько десятков кубометров глины, израсходовано около 100 килограммов строительного гипса, не одна катушка армирующей ленты и проволоки для укрепления и создания монолитов.
По словам сотрудников музея, уникальность находки состоит не только в том, что в одном месте обнаружили сразу два скелета рептилий, а что они относятся к ранее не известному не только в России, но, возможно, и мировой науке виду ихтиозавров. Такие выводы можно сделать на этапе предварительного знакомства с находкой. Более точные заключения будут известны после завершения препарирования и детального изучения.
Возраст находок соответствует слабо изученному временному интервалу, так называемому «раннемеловому пробелу».
— На сегодняшний момент, из этого геологического интервала известно два представителя ихтиозавров «Плутониазавр беденьгенсис» — назван в честь детского геологического клуба «Плутония» и в честь села Новая Беденьга под Ульяновском, неподалеку от которого он был обнаружен, а также «Свелтонектес инсолитис», скелет которого в 1990-х годах был продан «черными копателями» за рубеж и в настоящее время хранится в коллекции Льежского университета (Бельгия), — рассказывают сотрудники музея.
Немцы собирают скелет царя динозавров | Культура и стиль жизни в Германии и Европе | DW
Специалисты из баварского города Денкендорфа собирают необычный пазл. В одном из огромных залов расположенного здесь Музея динозавров разложены на полу кости тираннозавра общим числом более трехсот (на заглавном снимке). Четвертая часть из них — настоящие ископаемые останки «царя тираннозавров» (именно так переводится с латинского его название Tyrannosaurus rex), остальные кости отлиты из специальной пластмассы по образцу известных оригиналов.
Баварский Музей динозавров и его палеонтологи хорошо известны в мире. Именно поэтому некий американский коллекционер, имя которого держится в секрете, как и сумма, которую он за это заплатит, поручил музею собрать для его коллекции скелет жившего 60 миллионов лет назад динозавра. Кости были в контейнерах переправлены из США морем, а когда скелет полностью соберут, их пронумеруют, скелет снова разберут, что называется, «по косточкам», и потом отправят в Штаты.
Так выглядел Tyrannosaurus Rex
Длина тираннозавра, как сообщает информационное агентство dpa, составит около 12 метров, высота — 4 метра. Скелет будет держаться на металлическом каркасе. Пока не известно, будет ли тираннозавр просто стоять в спокойной позе и смотреть вдаль или примет боевую стойку перед нападением (ископаемый ящер был хищником). Американский миллионер еще не решил, какую именно позу выбрать.
Смотрите также:
.
Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Тяжелая голова
Череп тираннозавра лежит в витрине. Его длина — полтора метра, вес — 180 кг. Он слишком тяжел для скелета, поэтому на шее установили более легкую копию. 65 миллионов лет назад тираннозавры «уравновешивали» массивную голову с помощью длинного и толстого хвоста.
Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Посылки из США
Всего месяц был в распоряжении сотрудников Музея естествознания в Берлине на то, чтобы собрать скелет для экспозиции.
Посылки с костями приходили из-за США, где кости скелета были найдены в штате Монтана. В Берлине из этих костей собрали скелет. Всего насчитывается 300 отдельных костей, 170 из них — подлинные.Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Большая честь
Найденный тираннозавр достигает 4 метров в высоту и 12 метров в длину. Этот скелет, по данным музея, получившего его пока на три года, является сейчас единственным оригинальным скелетом тираннозавра в Европе. Принадлежит он одному лондонскому коллекционеру. Его решение выставить свое «сокровище» именно в Берлине в музее считают большой честью.
Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Властелин костей
А вот и он – хозяин тираннозавра. Датчанин Нильс Нильсен, живущий в Лондоне, вспомнил о своем детском увлечении динозаврами и приобрел один из наиболее полно сохранившихся скелетов тираннозавра, назвав его в честь своего сына Тристаном.
Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Проблемы с зубами
Кинофильм «Парк Юрского периода» сделал тираннозавра поп-звездой среди динозавров.
А ведь были ящеры и покруче: брахиозавр, например, высотой 13 метров. Голова «плечистого», впрочем, уступает по размерам главе Тристана. В Берлине исследование черепа «царя» динозавров, уже начавшееся, продолжится и во время экспозиции. Например, ученые выяснили, что у Тристана болели зубы и опухала челюсть.Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Шустрый родственник
Появление столь эффектного «родственника» среди экспонатов привлечет, как рассчитывают в музее, внимание к ящерам и поменьше. Пятиметровый дизалтозавр был, судя по скелету, весьма шустрой ящерицей, за что и получил имя Dysalotosaurus, что в переводе с греческого и латыни означает «трудный для поимки ящер».
Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Пионеры палеонтологии
В Берлине изучение динозавров имеет давние традиции. Еще в начале ХХ столетия Музей естествознания снарядил экспедицию на поиски останков древних ящеров в Танзании.
Раскопки прошли успешно: в Берлин ученые привезли 250 тонн костей. Большая их часть и по сей день хранится в музее и является объектом научных исследований.Фотогалерея: Царь динозавров Tyrannosaurus rex
Дом эволюции
Музей естествознания в Берлине был открыт в 1889 году и является самым крупным музеем такого рода в Германии. Он дает увлекательную и уникальную картину эволюции жизни на Земле. Ежегодно музей посещают полмиллиона человек.
Автор: Элла Володина
Посылки с костями приходили из-за США, где кости скелета были найдены в штате Монтана. В Берлине из этих костей собрали скелет. Всего насчитывается 300 отдельных костей, 170 из них — подлинные.
А ведь были ящеры и покруче: брахиозавр, например, высотой 13 метров. Голова «плечистого», впрочем, уступает по размерам главе Тристана. В Берлине исследование черепа «царя» динозавров, уже начавшееся, продолжится и во время экспозиции. Например, ученые выяснили, что у Тристана болели зубы и опухала челюсть.
Раскопки прошли успешно: в Берлин ученые привезли 250 тонн костей. Большая их часть и по сей день хранится в музее и является объектом научных исследований.Amazon.com: кости скелета для украшения Хэллоуина
В настоящее время недоступен.
Мы не знаем, когда и появится ли этот товар в наличии.
- Убедитесь, что это подходит введя номер вашей модели.
- 35 частей кости, которая включает в себя скелет черепа, руки, ноги, позвоночник и многое другое. Запястье и лодыжка могут свободно сгибаться, вы можете регулировать любую форму, которая вам нравится.
- Большинство костей почти размером с настоящую кость. Они полностью соответствуют человеческим размерам, если измерять высоту женских ног 4 фута 11 дюймов, они почти идеально подходят.
- Кости сделаны из полого, но прочного пластика премиум-класса, который экологичен, водонепроницаем и небьющийся.
- Эти кости поставляются в сетчатом мешочке, перевязанном куском грубой веревки, отлично подходят как для внутреннего, так и для наружного использования, легко хранить для использования в следующем году.
- Имеет реалистичный дизайн, который дополнит любую жуткую сцену. Подходит для вечеринок в честь Хэллоуина, сцены кладбища, домов с привидениями, первого дня дурака, фестивалей, маскарадов, костюмированных вечеринок.
Skeleton Key: костные клетки могут сыграть роль в регулировании метаболизма в организме
Инсулин, хорошо известный гормон сахара в крови, может иметь недавно обнаруженную функцию в организме, которая заставляет ваши кости грохотать, регулируя рост и разрушение скелета.
Два новых исследования, опубликованные 22 июля в сети Cell , показывают, что инсулин стимулирует как строительство, так и разрушение костей у мышей за счет воздействия гормона на два типа костных клеток: костные остеобласты и остеокласты, резорбирующие костную ткань. Более того, эти клетки участвуют в сложной гормональной петле, которая, в свою очередь, регулирует не только выработку инсулина, но также уровень сахара в крови и энергетический обмен. Исследования показывают, что скелет может быть важным регулятором энергетического обмена всего тела, пополняя ряды известных метаболических регуляторов, таких как мышцы и жир.Авторы приходят к выводу, что их результаты имеют важное значение для понимания и лечения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, а также состояний костей, таких как остеопороз.
Наши скелеты постоянно разрушаются и перестраиваются с помощью механизма, известного как ремоделирование костей. Этот, казалось бы, расточительный процесс абсолютно необходим для поддержания структурной целостности скелета, а также регулирует уровень кальция в крови, важного питательного вещества, используемого при сокращении мышц и других клеточных процессах.
Ремоделирование скелета контролируется действием множества различных гормонов, включая витамин D и паратироидный гормон (ПТГ). Теперь ученые определили, что инсулин является новым удивительным игроком в этом процессе.
Чтобы клетка могла напрямую реагировать на инсулин, она должна отображать рецептор инсулина на своей поверхности. Ученым уже давно известно, что костные остеобласты имеют рецепторы инсулина, хотя влияние инсулина на эти клетки не было хорошо изучено.
Чтобы лучше понять влияние инсулина на кости, обе исследовательские группы сконструировали мышей так, чтобы их остеобласты больше не отображали рецепторы инсулина.Исследователи во главе с Томасом Клеменсом из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса обнаружили, что у этих мышей развился дефицит костной ткани, они имели более тонкие кости с меньшим количеством остеобластов. Их результаты показывают, что инсулин необходим мышам для поддержания нормальной костной массы.
Клеменс указывает, что люди с диабетом 1 типа, которые не могут вырабатывать инсулин, часто имеют низкую костную массу, предполагая, что результаты могут иметь отношение к людям.
Самое удивительное открытие для команды Клеменса: по мере старения модифицированные мыши набирали лишний вес, несмотря на то, что они теряли кость и не ели больше, чем контрольная группа.У животных также развилась инсулинорезистентность и другие биохимические признаки диабета 2 типа.
Клеменс объясняет, что его команда связала эти метаболические эффекты с критическим гормоном, известным как остеокальцин, который вырабатывается костью. Остеокальцин стимулирует поджелудочную железу вырабатывать больше инсулина и делает клетки организма более чувствительными к действию инсулина. «Причина, по которой эти мыши толстые, в том, что они не вырабатывают достаточно инсулина, а именно потому, что они не производят остеокальцин», — говорит Клеменс.Чтобы подтвердить это, исследователи дали мышам с дефицитом инсулиновых рецепторов остеокальцин, который улучшил их метаболические нарушения.
Но петля инсулин / остеобласт / остеокальцин / инсулин, похоже, не является всей историей.
Согласно второму исследованию, проведенному Джерардом Карсенти из Колумбийского университета, инсулин стимулирует остеобласты, вырабатывая «неактивную» форму остеокальцина, которая «прилипает» к кости и не попадает в кровоток для стимуляции поджелудочной железы. Накопление неактивного остеокальцина вместо этого подталкивает остеокласты к действию, заставляя их поглощать кость.Следовательно, воздействие инсулина на кости способствует резорбции костей.
Команда Карсенти также обнаружила, что в процессе резорбции кости создается кислая среда, которая превращает остеокальцин в «активную» форму, которая может выходить из кости и попадать в кровоток. Карсенти называет этот процесс петлей «прямой связи», при которой инсулин стимулирует выработку остеокальцина, который, в свою очередь, стимулирует выработку большего количества инсулина. Результаты его команды показывают, что процесс резорбции кости необходим для дальнейшего стимулирования выработки инсулина.
«Смысл этого в том, что кость является неотъемлемой частью того, как регулируется равновесие глюкозы в организме.
Лекарства, подавляющие резорбцию кости [которые обычно используются для лечения остеопороза], могут у некоторых пациентов способствовать непереносимости глюкозы», — говорит Карсенти. Он добавляет, что это проблема, которую также необходимо решить в будущих исследованиях.
Клиффорд Розен, старший научный сотрудник Исследовательского института Медицинского центра штата Мэн, который не участвовал ни в одном исследовании, говорит, что новые открытия имеют «огромное значение» и «выводят скелет на метаболическую арену».Он отмечает, что у мышей очень высокий уровень метаболизма, поэтому в будущих исследованиях необходимо будет выяснить, существует ли эта петля у людей. Кроме того, глюкоза является основным стимулятором инсулина, и другие соединения в организме также могут стимулировать его выработку. , поэтому пока неясно, какое место в иерархии регуляции метаболизма занимает скелет.
В совокупности исследования показывают, что кости играют роль в расходе энергии, говорит Клеменс.
«Это та часть, которую мы упускали раньше. Мы знали, что мышцы и жир играют роль в метаболизме, но мы не думали о кости как об истинном метаболическом органе.Это позволяет скелету, особенно костным клеткам, контролировать состав тела с помощью инсулина », — добавляет он.
Девушка, превратившаяся в кости
Когда в 1958 году родилась Джинни Пипер, было только одно: были невысокими и кривыми. Врачи установили ей ортезы для пальцев ног и отправили домой. Два месяца спустя на затылке Пипер появилась луковичная опухоль. Ее родители не знали, почему: она не ударилась головой о бок ее кроватка; у нее не было инфицированной царапины.Через несколько дней опухоль исчезла так же быстро, как и появилась.
Когда мать Пипер заметила, что ребенок не может открывать рот так широко, как ее сестры и братья, она отвела ее к первому из различных врачей, ища объяснение ее, казалось бы, случайного набора симптомов. Пипер было 4 года, когда клиника Мэйо подтвердила диагноз: у нее было заболевание, известное как прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ФОП).
Имя ничего не значило для родителей Пипера, что неудивительно, учитывая, что это одна из самых редких болезней в мире.Он есть у каждого 2 миллиона человек.
Диагноз Пипер означал, что в течение ее жизни у нее, по сути, разовьется второй скелет. Через несколько лет у нее начнут расти новые кости, которые растянутся по всему ее телу, некоторые из них срастутся с ее первоначальным скелетом. Кость за костью, болезнь заставит ее замолчать. Врачи Мэйо не сказали об этом родителям Пипер. Все, что они сказали, это то, что Пипер долго не проживет.
«В общем, моим родителям сказали, что с этим ничего нельзя поделать», — сказала мне Пипер в октябре.«Они должны просто отвезти меня домой и провести время со мной, потому что я, вероятно, не доживу до подросткового возраста». Мы были в Овьедо, штат Флорида, в офисе с длинной узкой вывеской, на которой было написано «Международная ассоциация Fibrodysplasia Ossificans Progressiva». Пипер основал ассоциацию 25 лет назад и остается ее президентом.
На ней была черная юбка с узкой талией и блузка в черно-белую полоску. Большое кольцо в форме черного цветка обвивало один из ее пальцев. Ее волосы были персикового цвета.
Пипер сидел в огромном электрическом инвалидном кресле, откинутом назад под углом 30 градусов. Ее руки были скрещены, как у учительницы, у которой закончилось терпение. Ее левая рука была зажата рядом с правым бицепсом. Я мог различить некоторые кости под кожей ее левой руки: длинные, изогнутые, посторонние.
«Рада наконец познакомиться с вами», — сказала она, когда я вошел. Ее лицо было почти полностью заморожено; она говорила, опуская нижнюю губу вниз и в стороны. Кости обездвижили ее шею, поэтому ей пришлось взглянуть на меня искоса.Ее правая рука, опирающаяся на джойстик инвалидного кресла, удерживала единственный свободно движущийся сустав в ее теле. Он поднялся и повернулся ко мне. Мы пожали друг другу руки.
Состояние Пипер крайне редкое, но в этом отношении у нее действительно много компаний.
Редкое заболевание определяется как любое состояние, от которого страдают менее 200 000 пациентов в Соединенных Штатах. Существует более 7000 таких болезней, от которых страдают в общей сложности от 25 до 30 миллионов американцев.
Симптомы этих болезней могут быть разными, но люди, которые ими страдают, имеют много общего.Редкие заболевания часто не диагностируются или не диагностируются в течение многих лет. Как только люди узнают, что они страдают редким заболеванием, многие обнаруживают, что медицина им не может помочь. Мало того, что нет лекарств, которые можно было бы прописать, но во многих случаях ученые плохо понимают первопричину заболевания. И до недавнего времени у людей с редкими заболеваниями было мало причин надеяться, что это изменится. Медицинское исследовательское учреждение рассматривало их как безнадежное дело, направляя ресурсы на более распространенные заболевания, такие как рак и болезни сердца.
В 1998 году в этом журнале была опубликована статья о первых попытках ученых понять прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию.
С тех пор их успехи стремительно росли. Эти успехи отчасти стали возможными благодаря новым способам изучения клеток и ДНК, а отчасти — Джинни Пипер.
Начиная с 1980-х, Peeper построил сеть людей с ФОП. Сейчас она связана с более чем 500 людьми со своим заболеванием — значительной долей всех людей на Земле, которые страдают от этого заболевания.Вместе члены этого сообщества сделали то, что не удалось медицинскому истеблишменту: они профинансировали лабораторию, предназначенную исключительно для ФОП, и держали ее двери открытыми более двух десятилетий. Они сдали свою кровь, ДНК и даже зубы для изучения.
Между тем, медицинский истеблишмент изменил свой подход к редким заболеваниям, выясняя способы финансирования исследований, несмотря на изначально ограниченную аудиторию. В сочетании с самоотверженностью Пипер это огромное изменение позволило ученым точно определить генетическую мутацию, которая вызывает ее болезнь, и начать разработку лекарств, которые могут лечить, а возможно, даже вылечить ее.
Хотя редкие заболевания по-прежнему являются одними из худших диагнозов для получения, не будет преувеличением сказать, что никогда не было лучшего времени для их получения.
Когда родители Пипера получили диагноз своей дочери, они не сказали ей. В детстве ей нравилось кататься на кикболе и велосипеде в Ипсиланти, штат Мичиган, и она узнала о своем заболевании только в 8 лет.
«Я хорошо помню, потому что я одевалась для воскресной школы», — сказала она мне. Она поняла, что больше не может просунуть левую руку в рукав.«Мое левое запястье заблокировано в обратном положении» — результат роста новой кости в ее руке.
Врачи взяли биопсию мышцы ее левого предплечья. После этого она шесть недель носила гипс. Когда он оторвался, она не могла согнуть локоть. Новая кость заморозила сустав.
В течение следующего десятилетия, по мере того как у Пипер отрастало все больше костей — жесткие листы тянулись через ее спину, ее правый локоть сжимался, ее левое бедро замерзало — она привыкла к боли.
Но, как и большинство детей, она адаптировалась.Когда она больше не могла писать левой рукой, она научилась пользоваться правой. Когда ее левая нога заблокировалась, она взяла костыль под мышку и наклонилась вперед, чтобы идти. Она даже научилась водить машину. После окончания средней школы Пипер жила одна в квартире, посещая занятия в местном колледже.
Когда боль от падения удерживала ее в постели в течение трех дней, ее родители, недавно переехавшие на пенсию во Флориду, умоляли ее переехать к ним. Она сдалась, поступив в Университет Центральной Флориды.Там она получила степень бакалавра в области социальной работы, стажировалась в домах престарелых и реабилитационных центрах. В 1985 году, через три недели после окончания учебы, Пипер споткнулась о одеяло в доме своих родителей. «Мое бедро ударилось об угол стола, — сказала она, — и это изменило мою жизнь».
Ее тело отреагировало на падение, вырастив еще одну кость. Она чувствовала, как ее правое бедро застыло на месте.
Она знала, что, если не сможет остановить это, она, вероятно, никогда больше не сможет ходить. До осени Пеппер планировала устроиться на работу социальным работником.Теперь она даже не могла одеться одна. Вдобавок ко всему ей было одиноко. Она предположила, что из 6 с лишним миллиардов людей в мире она была единственной, у кого был второй скелет.
«Я не знаю, как это объяснить», — сказала она мне. «Я никогда не останавливался на этом — есть еще кто-нибудь? Мог ли быть кто-то еще? — думаю я. Я думал, что я единственный в таком состоянии. Это все, что я когда-либо знал.
Пипер спросила своих врачей в Мичигане о замене одного из ее заблокированных бедер имплантатом.Они направили ее к врачу Национального института здравоохранения по имени Майкл Заслофф. Заслов получил образование генетика и иногда встречался с пациентами с редкими генетическими нарушениями; в 1978 году он познакомился с молодой девушкой с ФОП. «Я никогда не видел ничего подобного, — сказал мне Заслофф. «Я понятия не имел, что это было».
Когда Заслофф спросил своего советника Виктора МакКьюзика — в то время величайшего в мире клинического генетика — что вызвало прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, МакКьюсик ответил, что не имеет ни малейшего понятия.Итак, Заслов направился в медицинскую библиотеку.
Первое подробное сообщение о болезни датируется 1736 годом. Лондонский врач по имени Джон Фрек послал в Королевское общество письмо о пациенте, которого он только что осмотрел:
Пришел мальчик здорового вида, лет четырнадцати. старый, чтобы спросить нас в больнице, что нужно сделать, чтобы вылечить его от многих больших опухолей на спине, которые начались примерно три года назад и продолжали расти во многих частях, как пенни-буханка, особенно на Левая сторона.
Фреке отмечал, как лишние кости выросли из каждого шейного позвонка и ребра мальчика: «Соединяясь вместе во всех частях его спины, как это делают разветвления коралла, они образуют, так сказать, фиксированную костную пару лифа».
В последующие поколения врачи почти ничего не записывали об этой болезни. Заслов нашел только две работы ХХ века. Он был в наихудшем положении, в котором может оказаться врач: он не знал, как помочь молодой пациентке, страдающей от боли, и ему нечего было сказать ее несчастным родителям.Он решил использовать FOP как часть своего исследования.
Как генетик в Национальном институте здоровья, Заслофф располагал самыми большими медицинскими ресурсами, какие только мог пожелать. Но он все еще изо всех сил пытался получить информацию о FOP — в основном потому, что ему было трудно найти кого-нибудь, у кого она была. Заслофф взял на себя заботу о нескольких пациентах, которые были направлены к МакКьюзику, и начал принимать новых направлений. Но многие врачи даже не знали, что это за болезнь, не говоря уже о том, как ее диагностировать.За десять лет Заслову удалось обследовать 18 человек с ФОП. Это сделало его мировым экспертом по этой болезни.
Когда Пипер посетила Заслофф в 1987 году, он сказал ей, что имплант бедра невозможен. Он усвоил этот урок на собственном горьком опыте. Несколькими годами ранее он взял биопсию бедра пациента, и травма вызвала рост новой кости. Он подозревал, что биопсия, которую доктора взяли у нее несколько лет назад, заставила ее замерзнуть.
До встречи с Пипером Заслофф в основном лечил детей, чья молодость и родители не давали им полностью осознать свою судьбу.Но в «Пепере» Заслов чувствовал вторжение глубокого одиночества. Она не знала никого, кто мог бы начать понимать ее переживания. Поэтому, хотя Заслов не мог предложить ей лекарства, он понял, что может свести ее с другими своими пациентами.
Для Пипер список из 18 имен, который дал ей Заслов, был откровением. «Я подумала, , мне нужно что-то сделать, чтобы соединить всех, чтобы все знали, что все эти люди существуют », — сказала она. Вернувшись домой во Флориду, она разослала письмо и анкету всем в списке.Некоторые из пациентов Заслова умерли, но 11 выживших написали ответ: художник и бухгалтер, маленький мальчик и женщина средних лет.
Пипер ответила на каждое письмо, и она и ее корреспонденты стали друзьями. Она начала договариваться о встрече с некоторыми из них, чтобы впервые увидеть кого-нибудь со своим заболеванием. «Я просто предполагала, что все будут похожи на меня», — сказала она мне. Но ФОП непостоянен в тех положениях, в которых он замораживает людей. Одна женщина, с которой познакомился Пипер, была зафиксирована в горизонтальном положении и жила на каталке.Чужой торс был повернут назад. Пипер встретила девушку, потерявшую руку из-за неправильного диагноза: врачи сочли опухоль на ее левой руке опухолью. Когда они сделали операцию, у ее руки началось неконтролируемое кровотечение, и пришлось ампутировать ее.
Четыре раза в год Пипер рассылала информационный бюллетень, который называла «FOP Connection». Она включила вопросы, которые ей присылали: что делать с операцией? Как вы едите, когда у вас сжимается челюсть? — и печатные ответы других читателей. Но ее амбиции были гораздо грандиознее: она хотела собрать деньги на исследования, которые могли бы привести к излечению.В общей сложности 12 членов-учредителей она создала Международную ассоциацию фибродисплазии, оссифицирующей прогрессивной болезни (IFOPA).
Пипер не осознавал, насколько донкихотской была эта цель. ФОП никогда не был основным направлением исследований Заслова. Будучи директором отделения генетики человека Национального института здоровья, он открыл совершенно новый класс антибиотиков, а в конце 1980-х он покинул Национальный институт здоровья, чтобы разрабатывать их в Детской больнице Филадельфии. Его уход означал, что никто — ни один ученый на Земле — не искал причину ФОП.
И вряд ли кто. Сильное положение Заслоффа в научном истеблишменте дало ему свободу изучать болезнь, но для молодых ученых, стремящихся сделать себе имя, редкие болезни были большим риском. ФОП был столь же сложен, как и болезни, которые были в 100 000 раз более распространены. Но при таком небольшом количестве пациентов шансы ничего не узнать об этом были высоки. Когда рецензенты NIH решали, какие проекты финансировать, эти шансы часто пугали их.
Чтобы план Пипер сработал, ей нужен кто-то, кто готов рискнуть своей карьерой.
Однажды в ноябре прошлого года Фредерик Каплан, профессор ортопедической молекулярной медицины в ортопедической хирургии Университета Пенсильвании, профессор Исаака и Роуз Нассау, сидел, скрестив ноги, на полу в экзаменационном кабинете. 61-летний Каплан — невысокий, аккуратный мужчина. В тот день, когда я посетил его клинику, он был одет в синюю рубашку, темно-серые брюки и галстук с лицами, которые выглядели так, как будто их нарисовали дети.
«Как детский сад?» — спросил он, глядя вверх.
Над ним в кресле сидел темноволосый пятилетний мальчик из Бриджуотера, штат Нью-Джерси, по имени Джоуи Голливуд. Его родители, Сюзанна и Джо, сидели в углу экзаменационной комнаты. Джои любил возвышаться над своим доктором. Он улыбнулся Каплану, когда тот пнул его ноги под одну руку стула, а затем просунул их под другую. «Я езжу на автобусе», — сказал он.
«Джоуи, — сказал Каплан, — давай сыграем Саймона Сэйса». Каплан встал и хлопнул себя руками по бокам.Джои вскочил со стула и тоже встал. Каплан повернул голову влево, чтобы посмотреть на родителей Джои. Джои не повернул шею. Вместо этого он повернулся на ногах, чтобы повернуть все свое тело. Каплан повернулся к Джои и поднял руки к потолку. Джои развел руками по бокам.
«Он очень адаптивный, — сказал Джо. «В школе они были в ужасе, обнаружив, что он использовал свое лицо, чтобы включить свет. Так что они дали ему палку ».
«Мы можем снять эту красивую рубашку?» — спросил Каплан.«Я просто проверю твою спину».
Джои позволил Сюзанне натянуть рубашку на голову, обнажив на его спине два холмика размером с мандарин, каждый из которых был слегка изрезан прожилками.
Джои родился с уродливыми большими пальцами ноги, как Пипер и большинство других людей с ФОП. Через несколько месяцев у него на спине появилась шишка. «Когда я это увидела, — сказала мне Сюзанна, — я сказала:« Это не может быть нормально »».
У большинства пациентов первая дополнительная кость образуется к 5 годам. Их второй скелет обычно распространяется вниз от позвоночника.К 15 годам они потеряли большую часть подвижности верхней части тела.
Симптомы у Джоуи появлялись и исчезали, но только осенью 2011 года, когда ему было 4 года, стало ясно, что что-то серьезно не так. На его шее выросли кости, замерзшие, как камень. Голливудцы были отнесены к Каплану, который заменил Заслоффа на посту ведущего мирового эксперта по ФОП. Несколько месяцев спустя правая рука Джои приросла к его ребрам, и на его спине появились новые опухоли.
Пока Джои ел крендели, его родители спросили Каплана о рисках потери слуха (у маленьких пациентов уши иногда срастаются) и о том, что случилось с другими пациентами Каплана.
«Я видел 700 пациентов с ФОП по всему миру, и ясно, что существует множество различных способов разделить пациентов», — сказал Каплан. Один идентичный близнец может быть поражен лишь в легкой степени, в то время как другой окажется в инвалидной коляске. У некоторых пациентов в детстве развивалось безумие костей, которое затем по необъяснимым причинам прекратилось. «Я видел, как он затихает годами».
«Так что это очень непредсказуемо», — с надеждой сказал Джо.
Сюзанна посмотрела на Джоуи. «Это мой сын каждый день», — сказала она.«Я не хочу, чтобы он оглядывался на свое детство и говорил:« Моим родителям всегда было грустно »».
«Когда ты здесь, мы сосредотачиваемся на ФОП», — сказал ей Каплан. «Помните о вещах, которые важны и полезны для Джои, чтобы жить максимально безопасной жизнью». Он пожал плечами. «А потом забудьте про ФОП».
Когда Каплан начал свою карьеру хирургом-ортопедом в конце 1970-х, он лечил пациентов с широким спектром распространенных заболеваний костей, таких как остеопороз и рахит. Однако в середине 1980-х он заинтересовался генетикой.Он подозревал, что для лечения многих его пациентов пипетка ДНК станет более полезной, чем костная пила.
В 1988 году Каплан познакомился с Майклом Заслоффом. Заслофф только что покинул NIH и переехал в Филадельфию, но он все еще надеялся найти кого-нибудь, кто возьмется за свои исследования ФОП. Он слышал через виноградную лозу Пенна, что Каплан заинтересовался генетикой, поэтому, когда он заметил его в клинике, Заслофф представился и сразу же спросил Каплана, слышал ли он о болезни.
У Каплана действительно было два взрослых пациента с этим заболеванием, но это не представляло для него особого интереса. Затем Заслофф рассказал Каплану об идее, над которой он экспериментировал. Некоторые ученые недавно ввели мышам разновидность белка, называемого BMP, и обнаружили, что в ответ у животных образовывались маленькие костяные шарики. Заслофф задался вопросом, может ли дополнительная BMP быть секретом для FOP.
Он мог сказать, что Каплану было любопытно. Он предложил им вместе поработать над болезнью.
«Я не думаю, что ты хочешь, чтобы я был в твоей лаборатории», — сказал ему Каплан.«Я хирург-ортопед. Я не ученый ».
Заслофф настаивал, прося Каплана присоединиться к нему на некоторых предстоящих встречах с маленькими пациентами с ФОП, включая ребенка по имени Тиффани Линкер.
«Вот и все», — сказал мне Каплан. «У взрослого вы видите то, что уже прошло. Когда вы встречаете ребенка, это все равно что увидеть красивое здание, которое вот-вот разрушит самолет ».
Каплан начал с создания помещения в одной из лабораторий Заслоффа и обучения методам проведения молекулярно-биологических экспериментов.За два года его одержимость превзошла даже одержимость Заслова, и он полностью посвятил себя этой болезни. Его коллеги были озадачены; в то время редкие болезни все еще считались профессиональным самоубийством. «Они сказали бы:« Вы абсолютно безумны, чтобы работать над этим », — вспоминает Каплан.
Тем временем во Флориде Пипер строила свою сеть. Когда семьям ставили диагноз ФОП, они находили дорогу в ее организацию и разговаривали с Пипер. Она использовала свое образование в области социальной работы, знакомя испуганные семьи с материально-техническим обеспечением жизни с ФОП.«Она дала мне много надежды», — говорит Холли Лапрейд, женщина из Коннектикута, которой было 16 лет, когда она впервые заговорила с Пипером. «Она рассказала мне, как поступила в колледж, как получила степень, как основала эту организацию и обо всех людях, с которыми она подружилась».
Пеппер попросила Каплан, с которым она познакомилась через Заслоффа, стать медицинским консультантом IFOPA, и он поехал во Флориду, чтобы посещать периодические встречи, которые Пипер организовывал для других пациентов и их семей. Эти мероприятия были для него настоящим медицинским подарком, давая редкую возможность обследовать десятки пациентов за один уик-энд.На основе этих экзаменов и бесед Каплан начал собирать естественную историю болезни.
Редкое заболевание — естественный эксперимент в биологии человека. Незначительное изменение одного гена может привести к совершенно другому результату, что, в свою очередь, может пролить свет на то, как организм работает в нормальных условиях.
Члены группы рассказали ему больше, чем свои истории и ДНК: они начали собирать деньги. Ник Богард, чей сын Джуд заболел этой болезнью в возрасте 3 лет, организовал турнир по гольфу в Массачусетсе, на который было собрано 30 000 долларов.Эти деньги позволили Каплану провести первую научную конференцию по ФОП в 1991 году. В других семьях устраивались барбекю, турниры по подледной рыбалке, плавания и вечера бинго. Только в 2012 году организация Peeper собрала 520 000 долларов на исследования. Это немного по сравнению, скажем, с миллиардом долларов, который NIH ежегодно распределяет на исследования диабета. Но эти средства были критически важны для Каплана, который стремился выбраться из ловушки редких заболеваний. Деньги IFOPA, а также подарки от других частных спонсоров и пожертвования, сопровождавшие профессуру Каплана в Пенсильвании, позволили ему целенаправленно работать над FOP более двух десятилетий.
В 1992 году Каплан нанял штатного генетика по имени Эйлин Шор, чтобы она помогла создать лабораторию по этому заболеванию. Шор работала с личинками плодовой мухи в аспирантуре, а в качестве исследователя после получения докторской степени она изучала молекулы, которые позволяют клеткам млекопитающих слипаться, когда они развиваются в эмбрионы. Каплан не возражал, что Шор почти ничего не знал о ФОП. От генетика он хотел получить опыт в развитии: загадку того, как тело принимает форму.
Во-первых, они решили понять, как действует болезнь.Из разговоров с пациентами они узнали, что рост костей может быть вызван даже незначительной травмой мышц. Выпадение из постели или даже резкое торможение на светофоре могут вызвать обострение — опухоль, которая может привести или не привести к росту новой кости. Посещение стоматолога может помочь, если челюсть вытянута слишком далеко. Достаточно было даже прививки от гриппа на бицепс. Некоторые вспышки утихли без какого-либо длительного эффекта, в то время как другие стали рассадниками новой кости.
У большинства людей с этим заболеванием первая дополнительная кость образуется к 5 годам.Их вторые скелеты обычно начинаются вокруг позвоночника и расходятся наружу, двигаясь от шеи вниз. К 15 годам большинство пациентов потеряли большую часть подвижности верхней части тела.
Девяносто процентам людей с ФОП сначала ставят неправильный диагноз, и многие врачи берут биопсию, прежде чем поймут, с чем имеют дело. «Я вижу шрамы и говорю родителям:« Вы можете сделать мне биопсию? », — говорит Каплан. «Потому что он где-то в шкафу. Эти образцы подобны золоту ».
Изучая биопсии, Каплан, Шор и их студенты выяснили микроскопический путь ФОП: в начале обострения иммунные клетки проникают в ушибленные мышцы.Вместо того, чтобы лечить поврежденный участок, они его уничтожают. Затем несколько клеток-предшественников заползают в пустое пространство и в некоторых случаях дают начало новой кости.
«Ваши мышцы не превращаются в кости», — говорит Шор. «Сейчас заменяют костью».
Все, что наблюдали Шор и Каплан, прекрасно согласуется с первоначальной теорией Заслоффа: FOP — это результат того, что клетки производят слишком много BMP. Чтобы проверить эту идею, Шор и Каплан взяли кровь у своих пациентов. (Примечательно, что эта процедура не вызывает роста новой кости.) В 1996 году они сообщили в The New England Journal of Medicine , что клетки крови людей с этим заболеванием содержат большое количество определенного белка, называемого BMP4. Впервые ученые обнаружили молекулярную подпись второго скелета. Они надеялись, что также нашли путь к излечению.
Восемьдесят процентов редких заболеваний вызваны генетической мутацией. Например, тяжелый комбинированный иммунодефицит — болезнь «пузырькового мальчика», которая лишает детей иммунной системы — чаще всего возникает при изменении гена, называемого IL2RG.Обычно ген помогает иммунным клеткам сигнализировать о развитии. Если сигнал не слышен, дети никогда не получат полноценную иммунную систему и не смогут бороться с инфекциями.
Для лечения редких заболеваний ученые сначала ищут сломанный ген. Каплан и Шор подозревали, что FOP был вызван генетической мутацией, которая заставила организм вырабатывать слишком много BMP4. В начале 1990-х у них не было доступа к современным сложным инструментам секвенирования генома, поэтому они начали медленно сортировать 20 000 генов человеческого генома.
«Основываясь на том, что мы уже знали о ФОП, мы могли бы сделать обоснованное предположение и сказать:« Я думаю, что это вероятный ген », — сказал мне Шор. «А затем мы секвенировали его и искали мутации».
Первым кандидатом, конечно же, был ген, продуцирующий BMP4. Шор и Каплан выделили этот ген из клеток людей с ФОП, секвенировали его и сравнили с версией, взятой у людей без этого заболевания. К сожалению, эти две версии идеально подошли.
Когда коллеги Каплана услышали неутешительную новость, они выразили ему свои соболезнования.По их словам, мутация гена BMP4 была бы такой хорошей историей. Каплан продолжал поиски. Он рассудил, что если виновником был не этот конкретный белок, то это мог быть один из его известных партнеров. К концу 1990-х ученые открыли несколько других генов, от которых BMP4 зависит, чтобы выполнять свою работу, — например, гены, необходимые для включения белка, и гены, вырабатывающие рецепторы, на которых он может закрепляться. Каплан и Шор изучали ген за геном, год за годом. Но им не удалось найти мутацию, уникальную для людей с ФОП.
Тем временем IFOPA создала веб-сайт, который привлек внимание родителей, ищущих в Google, многих из других стран. Группа организовала для некоторых из этих семей участие в ее собраниях вместе с иностранными врачами, которые хотели научиться распознавать заболевание. Когда эти врачи пошли домой, они добавили в сеть больше пациентов. В конце концов, это расширяющееся сообщество привело Каплана к пациентам, у которых были дети, которые также страдали этим расстройством.
Изучение семей — один из лучших способов точно определить мутировавший ген.Сравнивая ДНК родителей и детей, генетики могут идентифицировать определенные сегменты, которые постоянно сопровождают заболевание. Поскольку у большинства людей с ФОП никогда не бывает детей, Каплан и Шор предположили, что они не могут использовать этот метод. Но затем в сети пациентов онлайн стали появляться исключения: семья в Баварии, одна в Южной Корее, одна в Амазонии. Всего появилось семь семей; Каплан поехал, чтобы встретиться с некоторыми из них и пролить их кровь.
Вернувшись в Филадельфию, Шор и ее коллеги исследовали ДНК из этих образцов и сузили возможные места, где мог скрываться ген FOP.К 2005 году они отследили ген где-то в пределах небольшого фрагмента хромосомы 2. «Это был огромный шаг», — говорит Шор. «Но в этом регионе все еще было несколько сотен генов».
По счастливому совпадению, ученые из Университета Рочестера только что изучили один из этих нескольких сотен генов. Они обнаружили, что ген, названный ACVR1, создает рецептор. Рецептор захватил белки BMP и передавал их сигнал клеткам. На полях статьи, в которой ученые описали ACVR1, Каплан написал: «Вот и все.
Шор и ее сотрудники исследовали ген у людей с ФОП. Одна и та же мутация появилась в одном и том же месте в клетках каждого пациента. После того, как они дважды и трижды проверили свои результаты, после того как они написали статью с описанием мутации, Каплан и Шор запланировали пресс-конференцию. Весной 2006 года Каплан позвонила Пипер, чтобы сказать ей то, что, как она сомневалась, она доживет до того, чтобы услышать.
«Нам нужно, чтобы вы приехали в Филадельфию», — сказал он.«Мы нашли ген».
Редкое заболевание — естественный эксперимент в биологии человека. Незначительное изменение одного гена может привести к совершенно другому результату, что, в свою очередь, может пролить свет на то, как организм работает в нормальных условиях. Как сказал Уильям Харви, британский врач, открывший кровообращение в 17 веке, более 350 лет назад заметил: «Нигде природа не привыкла более открыто раскрывать свои тайные тайны, чем в тех случаях, когда она показывает следы своей работы, не считая того, что она делает. проторенные пути.
Возьмем второй скелет Джинни Пипер: во многих отношениях он совершенно нормальный. Новые кости содержат костный мозг. В случае перелома они хорошо заживают. Они очень похожи на кости других млекопитающих, рептилий и рыб. У всех этих животных кости развиваются под контролем одной и той же сети генов — сети, которая, сформировав тела наших до-позвоночных предков, старше даже самой кости.
Что не нормально, так это , когда формируются эти кости . В норме новые кости развиваются только у эмбрионов.Когда дети растут, эти кости расширяются; когда эти кости ломаются, их восстанавливают новые клетки. Но почти никто не развивает совершенно новые кости вне матки.
Обнаружение мутации FOP было удачным ходом, но Каплан и Шор до сих пор понятия не имели, как это работает. Они приступили к изучению молочных зубов у маленьких пациентов, а также у мышей, которых они генетически изменили, чтобы наблюдать мутацию в действии. Семь лет спустя они пришли к пониманию далеко идущих последствий. Рецептор ACVR1 обычно захватывает белки BMP и передает их сигнал клеткам.Но у людей с ФОП рецепторы становятся гиперактивными. Сигнал, который они посылают, слишком силен и длится слишком долго. В эмбриональном скелете последствия незначительны — например, деформация больших пальцев стопы. Только позже, после рождения, мутация начинает действительно давать о себе знать. Шор и Каплан выяснили, что одним из способов этого является нарушение нормального процесса заживления организма.
Допустим, вы повредили локоть, убив несколько мышечных клеток. Ваши иммунные клетки будут устремляться к участку, чтобы убрать мусор, а затем стволовые клетки для регенерации ткани.Когда они приступили к работе, эти два типа клеток начали общаться с помощью молекулярных сигналов. Шор и Каплан подозревают, что BMP4 является важной частью этого обмена. Но у кого-то с ФОП разговор больше похож на кричащий матч. Стволовые клетки начинают работать с перегрузкой, заставляя иммунные клетки не только устранять повреждения, но и начинают убивать здоровые мышечные клетки. Иммунные клетки, в свою очередь, создают странную среду для стволовых клеток. Вместо того, чтобы вести себя так, как будто они в синяке, эти клетки действуют так, как будто они находятся в эмбрионе.И вместо того, чтобы стать мышечными клетками, они становятся костями.
В контексте ФОП новая кость — это катастрофа. Но в других ситуациях это могло быть благословением. Например, некоторые люди рождаются без кости, в то время как другим не удается восстановить новую кость после перелома. А когда люди стареют, их скелеты становятся хрупкими; старая кость исчезает, а стволовые клетки, образующие кость, изо всех сил пытаются заменить то, что исчезло.
ФОП может быть чрезвычайно редким заболеванием костей, но низкая плотность костной ткани — нет: от него страдают 61 процент женщин и 38 процентов мужчин старше 50 лет.Чем больше люди теряют костной ткани, тем больше у них шансов заболеть остеопорозом, которым в настоящее время страдает почти каждый десятый пожилой человек только в Соединенных Штатах. На протяжении десятилетий врачи искали способ вернуть часть этой кости. Некоторые методы немного помогли, а другие, такие как заместительная эстрогеновая терапия, оказались у многих женщин катастрофическими побочными эффектами.
Второй скелет — это не лекарство от остеопороза. Но если Каплан и его коллеги смогут завершить распутывание сети генов, частью которой является ACVR1, они смогут выяснить, как использовать строго контролируемый вариант FOP для восстановления костей в определенных сценариях.«Это похоже на попытку обуздать цепную реакцию в основе атомной бомбы, — сказал он мне, — и превратить ее в нечто безопасное и управляемое, например ядерный реактор».
Это будет не первый случай, когда исследование редкого заболевания обнаружит новые варианты лечения более распространенных недугов. В 1959 году Дон Фредериксон из Национального института сердца обнаружил странное заболевание, которое теперь называется болезнью Танжера, из-за которой миндалины стали оранжевыми. Он обнаружил, что цвет появился из-за накопления холестерина.Сорок лет спустя ученые определили мутировавший ген, вызывающий болезнь Танжера, и выяснили, как он помогает выводить холестерин из клеток. В настоящее время исследователи испытывают лекарства, которые повышают эффективность этого гена, чтобы снизить риск сердечных заболеваний.
Однако только недавно медицина начала официально признавать ценность «тайных тайн», которые могут раскрыть редкие болезни.
Офис Каплана в Пенсильванском университете загружен как хорошо упакованный транспортный контейнер.Когда я посетил его там в ноябре, ему пришлось пробираться через узкие промежутки между своим столом и картотечными шкафами, заполненными рентгеновскими снимками и медицинскими заключениями. Фотографии его пациентов в рамках покрывали большую часть поверхностей и закрывали часть его узкого окна.
Каплан указал на фотографию Тиффани Линкер, пациента, которая в детстве уговорила его сделать ставку на ФОП. Он сказал мне, что в июле прошлого года, в 23 года, Линкер скончался. «Это был тяжелый год», — сказал он.
Но когда я разговаривал с молодыми людьми с этой болезнью, меня поразил их оптимизм.В 80-е годы Пипер приходилось печатать письма, чтобы сообщить о своем заболевании еще десятку людей. Сегодня человек, у которого недавно диагностирован ФОП, может зайти в Facebook, задать вопрос — например, как пить из стакана, если вы больше не можете поднять его ко рту, — и получить немедленный ответ от одного из сотен людей с таким же диагнозом. болезнь.
Одной из частых тем для разговоров в современном сообществе FOP является возможность того, что излечение или, по крайней мере, лечение не за горами. По мере того как Каплан, Шор и другие ученые выясняют причину заболевания, появляются многообещающие лекарства, которые могут остановить его.В Детской больнице Филадельфии, например, исследователи тестировали лекарство на основе определенного типа молекулы, которое может предотвратить рост новой кости у мышей FOP, разрывая цепочку сигналов, которые заставляют клетки-предшественники превращаться в кость.
Поиск лекарства ускоряется отчасти благодаря новым программам, разработанным для стимулирования изучения редких болезней. Эти программы помогли использовать другой препарат, который в настоящее время исследуется группой ученых Гарвардской медицинской школы.В более широком эксперименте в 2007 году ученые протестировали более 7000 одобренных FDA соединений на эмбрионах рыбок данио, наблюдая за тем, влияет ли какое-либо из них на развитие животных. Одна молекула заставила рыбу-зебру потерять основание хвостового плавника. Когда ученые более внимательно изучили это соединение, они обнаружили, что оно цепляется за несколько рецепторов, включая ACVR1 — рецептор, который недавно обнаружили Шор и Каплан, был сверхактивным у пациентов с ФОП.
Исследователи из Гарварда задались вопросом, может ли препарат работать в качестве лечения ФОП.Они поработали с этим соединением, создав версию, которая отдавала предпочтение ACVR1, чем другим типам рецепторов. Когда они протестировали его на мышах с состоянием, похожим на FOP, он подавил сигналы от рецепторов ACVR1, тем самым остановив образование новых костей.
После публикации результатов в 2008 году, команда Гарварда не смогла найти фармацевтическую компанию, готовую вложить средства в продвижение препарата в испытания на людях. Проблема не в том, что лекарства от редких заболеваний не приносят прибыли. Фактически, как только они появятся на рынке, они могут быть весьма прибыльными.Страховые компании готовы покрыть расходы на лекарства, которые могут стоить десятки тысяч долларов в год, если они откажутся от еще более дорогостоящих видов лечения. Но вывод лекарства на рынок может быть очень дорогостоящей авантюрой, которую компании не хотели принимать в качестве потенциального средства лечения редкого заболевания.
В 2011 году ученые Гарварда нашли спонсора: новую программу Национального института здравоохранения «Терапия редких и забытых болезней». Эта программа сотрудничает с учеными в разработке лекарств от редких заболеваний, которые не выдержат жестких экономических условий фармацевтического истеблишмента.
«Они почти как фармацевтическая компания, а мы — научный консультативный совет», — говорит Кен Блох, один из ученых из Гарварда. «С моей точки зрения, это впечатляюще, потому что заполняет этот пробел». Исследователи из программы NIH в настоящее время проводят доклинические испытания препарата Гарвардской группы на мышах, чтобы убедиться, что у него нет каких-либо неожиданных токсических побочных эффектов. Они также возятся с лекарством, чтобы увидеть, могут ли они создать более сильнодействующие формы — и все это с целью подготовить его к клиническим испытаниям на людях.
Если этот конкретный препарат или любой другой попадет в клинические испытания, он столкнется с еще одним набором препятствий. Типичное испытание препарата для лечения распространенного заболевания, такого как диабет, может включать тысячи пациентов. Эта шкала позволяет проводить статистические тесты, гарантирующие, что препарат действительно эффективен. Это также позволяет ученым обнаруживать побочные эффекты, которые могут затронуть относительно небольшое количество пациентов. Но даже если вы включите каждого пациента с ФОП в Соединенных Штатах, исследование все равно будет меньше обычного.
В последние годы FDA отреагировало на это ограничение, упростив процедуру утверждения лекарств от редких заболеваний. Если врачи не могут найти тысячи пациентов для участия в клинических испытаниях, им теперь разрешается проводить более мелкие испытания, соответствующие определенным правилам. Например, получение подробной истории болезни каждого субъекта в небольшом исследовании делает его или ее индивидуальную реакцию на определенное лекарство еще более показательной.
Однако эта стратегия может работать только в том случае, если большой процент пациентов с редким заболеванием желает присоединиться к клиническому исследованию.И именно здесь такие люди, как Пипер, становятся бесценными. Благодаря активному глобальному сообществу, которое она создала, в любом клиническом испытании препарата ФОП сейчас участвуют сотни потенциальных участников.
Во время одного из моих визитов в Филадельфию Каплан повел меня к Гарри. Мы встретились у входа с колоннами в Колледж врачей Филадельфии, медицинского общества, основанного в 1787 году. На Каплане был галстук, покрытый скелетами. Мы спустились по лестнице в музей Мюттера, жуткую подвальную коллекцию медицинских образцов.Мы прошли мимо шкафов, заполненных сиамскими близнецами, кусочками мозга Альберта Эйнштейна и трупом, превратившимся в мыло. Мы подошли к стеклянной витрине, которую нам открыл куратор. Внутри вырисовывался невообразимый скелет.
Оно принадлежало Гарри Истлаку, человеку с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, который незадолго до своей смерти в 1973 году попросил передать его тело науке. Гарри стоит, согнув одну ногу назад, как будто собираясь ударить по футбольному мячу, а другая неестественно повернута вперед; его руки парят перед его телом; его спина и шея изгибаются в сторону, заставляя глазницы смотреть в пол.Прежде чем типичный скелет будет выставлен на обозрение, кости должны быть соединены проволокой и скреплены болтами. Скелет Истлэка в такой помощи почти не нуждался. Это самонесущие леса, первоначальная конструкция которых покрыта шипами, пластинами и листами, похожими на штрудель.
«В первый раз, когда я увидел Гарри, я стоял здесь как загипнотизированный», — сказал мне Каплан, посветив красным лазером связку на шее Гарри, которая превратилась в сплошную полосу, идущую от затылка до плеч. «Я все еще учусь у него».
Благодаря непреходящему увлечению Каплан своей болезнью, Джинни Пипер теперь может реалистично представить время — возможно, даже через несколько лет — когда такие люди, как она, будут принимать таблетку, которая подавляет их сверхактивные кости.Они могут принимать его только после обострения или принимать ежедневную профилактическую дозу. В лучшем случае лекарство может позволить хирургам работать в обратном направлении, удаляя лишние кости без риска появления новых.
В свои 54 года Пипер не думает, что получит пользу от этих достижений, с запущенным случаем ФОП. Но она надеется, что ее младшие друзья будут, и что однажды, в далеком будущем, вторые скелеты будут существовать только как медицинские диковинки.Все, что останется от ее реальности, — это Гарри Истлэк, все еще наблюдающий в Филадельфии, напоминая нам о гротескной возможности, хранящейся в наших геномах.
Интероцепция скелета регулирует метаболизм костей и жира посредством нейроэндокринной системы гипоталамуса NPY
[Примечание редакции: ниже мы приводим рецензии, полученные авторами из другого журнала, вместе с ответами авторов.]
Мы хотели бы поблагодарить рецензентов за их вдумчивые и конструктивные комментарии к нашей рукописи.Мы рассмотрели все возникшие вопросы и комментарии путем дополнительных экспериментов и уточнений.
Рецензент A:
Это интересное исследование со сложным методологическим подходом, тщательно проведенными исследованиями и большим количеством проницательных результатов. Некоторые моменты в дискуссии завышены и не подтверждаются фактическими данными. Некоторые части рукописи сложно читать, отчасти из-за неточности языка.
Основные комментарии:
1.Как и большинство других промоторов Cre, Advillin Cre не специфичен для сенсорных нейронов, но обнаруживается во множестве различных популяций нейронов (см. Hunter et al. 2018). Авт. Должны предоставить доказательства того, что экспрессия EP4 не затрагивалась в популяциях нейронов, кроме сенсорных нейронов. В этом отношении парасимпатические / симпатические нейроны могут представлять особый интерес.
Спасибо за ваше предложение. Мы понимаем, что Адвилин также экспрессируется в симпатических и парасимпатических нервах.В этом эксперименте Avil Cre : Ptger4 fl / fl использовали для исследования восходящей передачи сигналов PGE2 в сенсорном нерве через рецептор EP4 в гипоталамус. Симпатические и парасимпатические нервы в основном секретируют нейротрансмиттеры в качестве нисходящей передачи сигналов. Адвилин Cre использовался для маркировки сенсорных нервов в аналогичной ситуации в различных исследованиях (1-5).
Артикул:
(1) Чой С., Хатисука Дж., Бретт М.А., Маги А.Р., Омори Й., Икбал Н.Ю., Чжан Д., Делисл М.М., Вольфсон Р.Л., Бай Л., Сантьяго С., Гонг С., Гулдинг М., Хайнц Н., Кербер Х.Р., Росс SE, Ginty DD.Параллельные восходящие позвоночные пути для эмоционального прикосновения и боли. Природа. 2020 ноябрь; 587 (7833): 258-263.
(2) Neubarth NL, Emanuel AJ, Liu Y, Springel MW, Handler A, Zhang Q, Lehnert BP, Guo C, Orefice LL, Abdelaziz A, DeLisle MM, Iskols M, Rhyins J, Kim SJ, Cattel SJ, Regehr W, Харви С.Д., Другович Дж., Джинти Д.Д. Тельца Мейснера и их пространственно перемешанные афференты лежат в основе нежного восприятия прикосновения. Наука. 2020 июн 19; 368 (6497): eabb2751.
(3) Чуанг Ю.К., Ли Ч., Сун У.С., Чен СС.Участие адвиллина в регенерации аксонов, специфичных для подтипа соматосенсорных нейронов, и нейропатической боли. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 4 сентября; 115 (36): E8557-E8566.
(4) Zhou X, Wang L, Hasegawa H, Amin P, Han BX, Kaneko S, He Y, Wang F. Делеция PIK3C3 / Vps34 в сенсорных нейронах вызывает быструю нейродегенерацию, нарушая эндосомный, но не аутофагический путь. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010 18 мая; 107 (20): 9424-9.
(5) Hasegawa H, Abbott S, Han BX, Qi Y, Wang F. Анализ проекций соматосенсорных аксонов с помощью сенсорного нейрон-специфичного гена адвиллина.J Neurosci. 2007 26 декабря; 27 (52): 14404-14.
2. Авторы не доказали причинно, что ось «интероцепции» между мозгом и костью действительно существует. Они показывают, что инъекция ингибитора 15PGDH вызывает накопление PGE2 в костном мозге, но не в гипоталамусе. Поскольку вещество доставлялось системно, PGE2 потенциально может накапливаться в любом другом органе тела, вызывая соответствующие изменения через EP4. Кроме того, откуда авторам известно, что измеренный в костном мозге ПГЕ2 на самом деле происходит из костных клеток, а не из предшественников лейкоцитов и т.п.? С этой точки зрения я также не понимаю, почему нокаут EP4 в сенсорных нейронах усилил бы гипотезу авторов о «скелете», поскольку простагландины, активирующие рецептор, теоретически могут происходить из любой другой ткани тела, а не из кости.Чтобы причинно доказать идею авторов, нужно было бы нокаутировать 15PGDH именно в костных клетках / остеобластах. Если гипотеза авторов верна, то эффекты ингибитора 15PGDH должны быть потеряны у мышей с остеобласт-специфическим нокаутом фермента.
Спасибо за вопросы. Демонстрация оси «интероцепции» между мозгом и костью была опубликована в нашей предыдущей публикации (6, 7).
В частности, мы показали, что PGE2, происходящий из остеобластов, в первую очередь участвует в регуляции образования кости сенсорными нервами (6).В пересмотренной рукописи мы ввели Bglap Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически нокаутируют COX2 в остеобластах (рис. 5 H-K). Bglap Cre : Cox2 fl / fl также продемонстрировал значительно повышенную экспрессию NPY в ARC, сопровождаемую потерей костной массы и накоплением адипоцитов. Важно отметить, что наше предыдущее исследование показало, что влияние SW033291 на индукцию остеогенеза и ингибирование адипогенеза было отменено в . Bglap Cre : Cox2 fl / fl мышей (7).Следовательно, PGE2 в первую очередь секретируется остеобластами для регуляции метаболизма костей и жира посредством интероцепции скелета PGE2-EP4.
Чтобы определить потенциальное происхождение PGE2 помимо остеобластов в костном мозге, мы также исследовали мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически блокируют COX2 в остеоцитах, DMP1 Cre : Cox2 fl / fl устраняет секрецию PGE2 остеоцитами. Мы обнаружили, что экспрессия NPY в ARC, костном и жировом фенотипе не изменилась у мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl по сравнению с контрольной группой (Рисунок 2 — приложение к рисунку 1A-D).Остеоциты, производные PGE2, не участвуют в интероцепции сенсорного нервного скелета EP4, регулируя метаболизм костей и жира через гипоталамический NPY. COX2 в основном экспрессируется на поверхности кости, которая колокализуется с остеобластами (6). Взятые вместе, эти результаты показывают, что производный остеобластов PGE2 регулирует экспрессию NPY в ARC и метаболизм костно-жировой ткани через рецептор EP4 на сенсорном нерве.
Артикул:
(6) Чен Х, Ху Б, Ур X, Чжу С, Чжэнь Г, Ван М, Джайн А, Гао Б, Чай И, Ян М, Ван Х, Дэн Р, Ван Л, Цао И, Ни С, Лю С, Юань В, Чен Х, Дун Х, Гуань И, Ян Х, Цао Х.Простагландин E2 опосредует сенсорную нервную регуляцию гомеостаза костей. Nat Commun. 14 января 2019; 10 (1): 181.
(7) Ху Б, Ур X, Чен Х, Сюэ П, Гао Б, Ван X, Чжэнь Г, Крейн Дж. Л., Пань Д., Лю С, Ни С, Ву П, Су В, Лю Х, Лин З, Ян M, Deng R, Li Y, Wang L, Zhang Y, Wan M, Shao Z, Chen H, Yuan W, Cao X. Сенсорные нервы регулируют обязательство клонов мезенхимальных стромальных клеток путем настройки симпатических тонов. J Clin Invest. 2020 1 июля; 130 (7): 3483-3498.
3. В отношении пункта 2 авторы показывают, что введение ингибитора 15PGDH увеличивает количество pCREB в гипоталамусе.Опять же, не представлено убедительных доказательств, подтверждающих идею, что этот эффект возникает из-за специфической для костей продукции PGE2.
Спасибо за ваши вопросы. Для решения этих проблем мы обнаружили экспрессию pCREB в ARC у мышей Bglap Cre : Cox2 fl / fl и относительных мышей WT. Мы обнаружили, что экспрессия pCREB значительно снизилась в группе Bglap Cre : Cox2 fl / fl по сравнению с группой WT (Рисунок 2 — приложение к рисунку 1E).Следовательно, PGE2 происходит из остеобластов специально для фосфорилирования CREB в ARC в гипоталамусе.
4. Эта группа опубликовала другие аспекты этой истории в двух предыдущих статьях в Nature Communications (2019) и JCI (2020). Хотя в публикациях нет дублирования, возникает вопрос новизны.
В этом исследовании мы исследовали регуляцию интероцепции восходящего скелета гипоталамического NPY. Гипоталамический NPY, регулируемый восходящей интероцептивной передачей сигналов скелета PGE2 / EP4, индуцирует липолиз для образования остеобластов.
5. Редактирование языка разрешено. Хотя в Благодарностях упоминается, что эта рукопись была отправлена в «Редакционную службу» отделения ортопедической хирургии Университета Джона Хопкинса, текст по-прежнему не соответствует стандартам, а выводы статьи трудны для понимания.
В доработанной версии рукопись тщательно отредактирована.
Незначительные комментарии:
1. Включите подтверждение успешного нокаута гена в основной рисунок.
Эксперимент по эффективности генетического нокаута перенесен на основной рисунок.
2. Несоответствие между величиной эффекта в изображениях IF, показанных на рисунке 1A, и соответствующей количественной оценкой; возможно адаптироваться.
Мы проверили величину и масштабную линейку на рисунке 1, каждая панель была правильной и последовательной.
3. Почему авторы предполагают, что введение вируса герпеса в бедренную кость параллельно с его накоплением в головном мозге доказывает наличие физиологически релевантной оси «интероцепции» между костью и мозгом? Экстраполяция связанных с вирусами изменений в качестве доказательства физиологических регуляций кажется спекулятивной.
Эксперимент с ассоциированным с вирусом следом, включая антероградный след и ретроградный след, который был признан классическим и надежным доказательством наличия нейросхемы между различными ядрами в головном мозге и нейросхемы между периферическими органами и центральной нервной системой (8-10). Важно отметить, что ранее не проводилось никаких экспериментов по отслеживанию вирусных следов для пути скелет-мозг. Здесь мы сначала набрали антероградный мультисинаптический трассирующий вирус герпеса, введенный в костный мозг бедренной кости мышей, а затем обнаружили инфицированные нейроны в области гипоталамуса, чтобы создать анатомическую основу пути интероцепции скелет-гипоталамус.
Артикул:
(8) Хан В., Теллес Л.А., Перкинс М.Х., Перес И.О., Ку Т., Феррейра Дж., Феррейра Т.Л., Куинн Д., Лю З.В., Гао ХБ, Кельберер М.М., Бохоркес Д.В., Шамма-Лагнадо С.Дж., де Лартиг Г., де Araujo IE. Нейронная цепь для вознаграждения, индуцированного кишечником. Клетка. 18 октября 2018 г .; 175 (3): 887-888.
(9) Chen S, He L, Huang AJY, Boehringer R, Robert V, Wintzer ME, Polygalov D, Weitemier AZ, Tao Y, Gu M, Middleton SJ, Namiki K, Hama H, Therreau L, Chevaleyre V, Hioki H, Miyawaki A, Piskorowski RA, McHugh TJ.Сигнал о новизне гипоталамуса модулирует память гиппокампа. Природа. 2020 октябрь; 586 (7828): 270-274.
(10) Бай Л., Месгарзаде С., Рамеш К.С., Хьюи Э.Л., Лю Й., Грей Л.А., Эйткен Т.Дж., Чен Й., Бейтлер Л.Р., Ан Дж.С., Мадисен Л., Зенг Х., Краснов М.А., Найт З.А. Генетическая идентификация сенсорных нейронов блуждающего нерва, контролирующих кормление. Клетка. 2019 14 ноября; 179 (5): 1129-1143.
4. Как авторы объясняют несоответствие между увеличением жировой массы при неизменной мышечной массе и массой тела? Если жировая масса увеличивается, а мышечная масса остается стабильной, можно ожидать увеличения массы тела.
Мы обнаружили, что жировая масса увеличивалась вместе с потерей костной массы у мышей Avil Cre : Ptger4 fl / fl по сравнению с мышами WT. Потеря костной массы была компенсирована увеличением жировой массы, в результате чего масса тела не изменилась.
5. Такие утверждения, как «За последние 15 лет основные эндокринные гормоны, такие как инсулин и паратироидный гормон, были признаны главными регуляторами энергетического обмена». неловкие и неправильные.
Мы изменили утверждение на «В течение последних 15 лет эндокринные гормоны, такие как инсулин и паратироидный гормон, были признаны главными регуляторами энергетического обмена».
Рецензент B:
Эта рукопись пытается определить, способствует ли восходящая интероцептивная передача сигналов PGE2 / EP4 от кости к ЦНС в регуляцию метаболизма костей и жировой ткани. Мышей с флоксированным TrkA скрещивали с сенсорными нейронами-мышами cre (Advilin-Cre) для получения мышей с сенсорной денервацией. Эта денервация будет глубокой, о чем свидетельствует окрашивание ганглиев задних корешков этих мышей. Основное ограничение этого исследования состоит в том, что, по-видимому, делается вывод о том, что важная афферентная передача сигналов исходит от кости, без предоставления каких-либо конкретных проверок этой гипотезы.Например, утверждается, что «Чтобы проверить, регулируется ли экспрессия NPY в гипоталамусе с помощью скелетной интероцепции, мы генерировали мышей с нокаутом сенсорного нерва EP4 (созданных с использованием мышей advilin-cre). Это нокаутировало бы EP4 во всех сенсорных нейронах, а не только в тех. возникает из костей. Если это характерно для костей, это необходимо продемонстрировать. Кроме того, использование периферического вещества SW033291 должно повысить уровень PGE2 по всему телу, а не только в костном мозге.
Использование терминологии «каркасная интероцептивная сигнализация» подразумевает афферентный ввод.Использование терминологии «нисходящей интероцептивной передачи сигналов скелета PGE2 / EP4» сбивает с толку.
Афферентная передача сигналов от кости к перехвату ЦНС была продемонстрирована и опубликована в нашей предыдущей публикации (11, 12).
В частности, мы показали, что PGE2, происходящий из остеобластов, в первую очередь участвует в регуляции образования кости сенсорными нервами (4). В отредактированной рукописи мы ввели Bglap Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически нокаутируют COX2 в остеобластах. Bglap Cre : Cox2 fl / fl также продемонстрировал значительно повышенную экспрессию NPY в ARC, сопровождаемую потерей костной массы и накоплением адипоцитов (Рисунок 5 HK). Важно, что наше предыдущее исследование показало, что влияние SW033291 на индукцию остеогенеза и адипогенез. ингибирование было отменено у мышей Bglap Cre : Cox2 fl / fl (12). Следовательно, PGE2 в первую очередь секретируется остеобластами для регуляции метаболизма костей и жира посредством интероцепции скелета PGE2-EP4.
Чтобы определить потенциальное происхождение PGE2 помимо остеобластов в костном мозге, мы также исследовали мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически блокируют COX2 в остеоцитах, DMP1 Cre : Cox2 fl / fl устраняет секрецию PGE2 остеоцитами. Мы обнаружили, что экспрессия NPY в ARC, костном и жировом фенотипе не изменилась у мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl по сравнению с контрольной группой (фигура 2 — приложение к рисунку 1A-D).Эти результаты показали, что производный PGE2 остеоцитов не участвует в интероцепции сенсорного нервного скелета EP4, регулируя метаболизм костей и жира через гипоталамический NPY. Кроме того, согласно нашей предыдущей работе (11), мы обнаружили, что COX2-положительные клетки в основном экспрессируются на поверхности кости, которая совместно локализуется с остеобластами. Взятые вместе, эти результаты показали, что производный остеобласта PGE2 регулирует экспрессию NPY в ARC и метаболизм костно-жировой ткани через рецептор EP4 на сенсорном нерве.
Использование терминов «восходящая интероцептивная передача сигналов» и «нисходящая интероцептивная передача сигналов» было предложено в недавней обзорной статье (13). В переработанной рукописи терминология была тщательно оценена и изменена.
Артикул:
(11) Чен Х, Ху Б, Ур X, Чжу С, Чжэнь Г, Ван М, Джайн А, Гао Б, Чай И, Ян М, Ван Х, Дэн Р, Ван Л, Цао И, Ни С, Лю S, Yuan W, Chen H, Dong X, Guan Y, Yang H, Cao X. Простагландин E2 опосредует сенсорную нервную регуляцию гомеостаза костей.Nat Commun. 14 января 2019; 10 (1): 181.
(12) Ху Б, Ур X, Чен Х, Сюэ П, Гао Б, Ван X, Чжэнь Г, Крейн Дж. Л., Пань Д., Лю С, Ни С, Ву П, Су В, Лю Х, Лин З, Ян M, Deng R, Li Y, Wang L, Zhang Y, Wan M, Shao Z, Chen H, Yuan W, Cao X. Сенсорные нервы регулируют обязательство клонов мезенхимальных стромальных клеток путем настройки симпатических тонов. J Clin Invest. 2020 1 июля; 130 (7): 3483-3498.
(13) Chen WG, Schloesser D, Arensdorf AM, Simmons JM, Cui C, Valentino R, Gnadt JW, Nielsen L, Hillaire-Clarke CS, Spruance V, Horowitz TS, Vallejo YF, Langevin HM.Возникающая наука интероцепции: восприятие, интеграция, интерпретация и регулирование сигналов внутри себя. Trends Neurosci. 2021 Янв; 44 (1): 3-16. DOI: 10.1016 / j.tins.2020.10.007.
Рецензент C:
Эндокринная регуляция метаболизма костей очень хорошо изучена, но мало что известно о нейронной регуляции костей. Данные клинических и фундаментальных исследований показывают, что нервы, вероятно, играют важную роль в контроле метаболизма костей выше эндокринных регуляторов.В этой рукописи авт. Обнаруживают, что чувствительность нервов к концентрации PGE2 в кости активирует передачу сигналов EP4. В частности, передача сигналов PGE2 / EP4 в сенсорной цепи индуцирует фосфорилирование CREB в гипоталамусе. Подавление NPY в ARC регулирует метаболизм костей и жиров в качестве нейроэндокринного интероцептивного сигнала. В целом, это в высшей степени инновационное исследование, и его результаты очень важны с клинической точки зрения. Эксперименты были хорошо спланированы, а результаты убедительны. У меня есть следующие комментарии, которые должны помочь улучшить рукопись.
1. NPY регулирует метаболизм костей и жиров. В частности, свободные жирные кислоты напрямую используются для дифференциации остеобластов. Это может быть хорошей причиной для регуляции жира и костей с помощью NPY. Однако ясно, почему остеобласты используют жир и насколько важна NPY-координация активности остеобластов. Это рассуждение требует доработки.
Спасибо за предложения. Во-первых, остеобласты потребляют свободные жирные кислоты, на долю которых приходится до 40-80% потребления глюкозы в энергетике (14).Важно отметить, что окисление свободных жирных кислот необходимо для дифференцировки остеобластов (15). Ингибирование NPYY1R в остеобластах способствует дифференцировке остеобластов (16). В нашем исследовании мы обнаружили, что ген, связанный со свободной жирной кислотой, и ген, связанный с липолизом, значительно увеличились после введения ингибитора NPYY1R. Эти результаты показали, что ингибирование NPYY1R способствует дифференцировке остеобластов за счет увеличения окисления жирных кислот в остеобластах и липолиза в адипоцитах.
Артикул:
(14) Адамек Г., Феликс Р., Гюнтер Х.Л. и Флейш Х.Окисление жирных кислот в костной ткани и костных клетках в культуре. Характеристика и гормональные воздействия. Биохимический журнал. 1987; 248 (1): 129-37.
(15) Фрей Дж. Л., Ли З., Эллис Дж. М., Чжан К., Фарбер С. Р., Аджа С. и др. Передача сигналов Wnt-Lrp5 регулирует метаболизм жирных кислот в остеобласте. Молекулярная и клеточная биология. 2015; 35 (11): 1979-91.
(16) Соуза Д.М., Мартинс П.С., Лейтао Л., Алвес С.Дж., Гомес-Лазаро М., Нето Э. и др. Отсутствие передачи сигналов рецептора нейропептида Y-Y1 модулирует химические и механические свойства костного матрикса.Журнал FASEB. 2020; 34 (3): 4163-77.
2. Фермент SW033291, разлагающий PGE2, использовали для повышения концентрации PGE2. Инъекция SW033291 повысит уровень PGE2 в различных тканях. Неясно, как достигается костная специфичность.
Верно, что SW033291 увеличивал уровень PGE2 в различных тканях. Таким образом, мы представляем, что мы представили Bglap Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически нокаутируют COX2 в остеобластах. Bglap Cre : Cox2 fl / fl , также показали значительно повышенную экспрессию NPY в ARC, сопровождаемую потерей костной массы и накоплением адипоцитов (рис. 5H-K). Важно отметить, что наше предыдущее исследование показало, что влияние SW033291 на индукцию остеогенеза и ингибирование адипогенеза было отменено у мышей Bglap Cre : Cox2 fl / fl , мышей (12). Эти результаты продемонстрировали, что PGE2 в первую очередь секретируется остеобластами для регуляции метаболизма костей и жира посредством сигнала интероцепции скелета PGE2-EP4.Чтобы определить потенциальное происхождение PGE2 помимо остеобластов в костном мозге, мы также исследовали мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl , которые специфически блокируют COX2 в остеоцитах, DMP1 Cre : Cox2 fl / fl устраняет секрецию PGE2 остеоцитами. Мы обнаружили, что экспрессия NPY в фенотипе ARC, костей и жира не изменилась у мышей DMP1 Cre : Cox2 fl / fl по сравнению с контрольной группой. (Рисунок 2 — приложение к рисунку 1A-D)
3.На рис. 3 авторы показывают, что фосфорилирование CREB облегчает связывание с репрессором SMILE, чтобы ингибировать экспрессию NPY. Связывается ли SMILE напрямую с промотором NPY?
В качестве корепрессора SMILE не связывается напрямую с промотором NPY, SMILE связывается только с промотором NPY в форме гетеродимера с pCREB (17,18).
Артикул:
(17) Ли Дж. М., Хан Х.С., Юнг Ю.С., Харрис Р.А., Ку Ш.и Чой Х.С. Корепрессор транскрипции SMILE ингибирует трансактивацию глюконеогенных генов, опосредованную белком, связывающим элемент ответа цАМФ (CREB).Журнал биологической химии. 2018; 293 (34): 13125-33.
(18) Мисра Дж., Чанда Д., Ким Д.К., Ли Т., Ку Ш., Бэк Ш. и др. Куркумин дифференциально регулирует стресс эндоплазматического ретикулума посредством транскрипционного корепрессора SMILE (взаимодействующий с малым гетеродимерным партнером белок лейциновой молнии) — опосредованного ингибирования CREBH (цАМФ-связывающий элемент-связывающий белок H). Журнал биологической химии. 2011; 286 (49): 41972-84.
4. На рисунке 4C совместное окрашивание pCREB и остеокальцина неясно.Требуются изображения лучшего качества.
Как и было предложено, мы изменили изображение.
5. BIB03304 стимулировал объем кости, но количество остеобластов увеличивалось. Количество остеокластов необходимо исследовать на рисунке 6C.
Спасибо за предложение, мы добавили ловушку для положительного окрашивания остеокластов.
6. pCREB, содержащий остеокальцин, не очень четкий на фиг. 6Е.
Спасибо за предложение, мы поменяли изображение.
7. В рукописи много грамматических опечаток.
В исправленной рукописи мы тщательно отредактировали рукопись.
https://doi.org/10.7554/eLife.70324.sa2Эндохондральная оссификация: как хрящ превращается в кость в развивающемся скелете
https://doi.org/10.1016/j.biocel.2007.06.009Получить права и содержание большинства костей способствует продольному росту и постепенно замещается костью.Во время эндохондральной оссификации хондроциты разрастаются, гипертрофируются и погибают; Внеклеточный матрикс хряща, который они конструируют, затем вторгается в кровеносные сосуды, остеокласты, клетки костного мозга и остеобласты, последние из которых откладывают кость на остатках хрящевого матрикса. Последовательные изменения в поведении хондроцитов жестко регулируются как системными факторами, так и локально секретируемыми факторами, которые действуют на рецепторы, влияя на внутриклеточную передачу сигналов и активацию факторов транскрипции, селективных к хондроцитам.Системные факторы, которые регулируют поведение хондроцитов в ростовом хряще, включают гормон роста и гормон щитовидной железы, а местные секретируемые факторы включают индийский еж, пептид, связанный с паратиреоидным гормоном, факторы роста фибробластов и компоненты внеклеточного матрикса хряща. Факторы транскрипции, которые играют критическую роль в регуляции экспрессии генов хондроцитов под контролем этих внеклеточных факторов, включают Runx2, Sox9 и MEF2C. Инвазия хрящевого матрикса фронтом окостенения зависит от его резорбции членами семейства матриксных металлопротеиназ, а также от наличия кровеносных сосудов и остеокластов, резорбирующих костную ткань.В этом обзоре, в котором акцент делается на недавних достижениях и текущих дискуссиях, обсуждаются сложные взаимодействия между типами клеток и сигнальными путями, которые управляют эндохондральным окостенением.Сокращения
ADAMTSдезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновыми мотивами
BMPкостный морфогенетический белок
DDR2рецептор-2 дискоидинового домена
FGFфактор роста фибробластов
FGFR3 фактор роста FGFR3 фактор роста фибробластов FGFR3 фактор роста FGFR3 IGFинсулиноподобный фактор роста
IGFR1рецептор-1 инсулиноподобного фактора роста
MEF2Cфактор усиления миоцитов-2C
MMPматричная металлопротеиназа
PTHrPпаратироидный гормон Трансдуктор, связанный с паратироидным гормоном
STATтранскрипция сигнала активатора GF
трансформирующий фактор роста-β
VEGFфактор роста эндотелия сосудов
Ключевые слова
Хондроциты
Гипертрофия
Смерть клеток
Внеклеточный матрикс
Развитие костей
Рекомендуемые статьи
© 2007 Все права защищены. Эльзевир ОООВсе права защищены.
Рекомендуемые статьи
Ссылки на статьи
Носовой скелет — кости — хрящи — переломы
Носовой скелет представляет собой комбинацию кости и хряща, которая образует то, что мы можем видеть как внешний нос, и внутреннюю носовую перегородку, разделяющую две носовые полости головы.
Здесь мы обсудим анатомию носового скелета и составляющих его костей.
Анатомическая структура
Скелет носа образован тканями трех типов; костная, хрящевая и фиброзно-жировая ткань.Глядя на каркас носа, полезно разделить конструкции на две части; внешний каркас носа и внутренняя перегородка носа .
Внешний скелет носа
Рис. 1. Внешний вид скелета носа сбоку [/ caption]Внешний каркас расширяет носовые полости на переднюю часть лица (см. Рисунок 1). Он частично образован носовыми и верхнечелюстными костями, которые расположены выше.Нижняя часть носа состоит из гиалиновых хрящей; латеральная, большая крылатая, малая крыловая и хрящевая перегородка . Боковые и основные хрящи крыльев носа являются самыми крупными и вносят наибольший вклад в форму носа. Малые хрящи крыльев крыльев различаются по количеству, обычно по 3 или 4 с каждой стороны.
Внутренняя носовая перегородка
Внутренняя перегородка носа разделяет носовую полость на две ноздри. Кости, которые образуют носовую перегородку, можно разделить на:
- Парные кости : носовые, верхнечелюстные и небные кости
- Непарные кости : решетчатая и сошниковая кости.
Помимо костей носа, перегородка и большой крыловидный хрящ также составляют часть носовой перегородки.
Этмоид входит в центральную часть носовой перегородки. Это одна из самых сложных костей человеческого тела, и ее структура выходит за рамки этой статьи, однако дополнительную информацию можно найти здесь. Передняя и задняя части образованы хрящом перегородки и костью сошника соответственно.
Дно носовой полости образовано твердым небом, отделяющим его от ротовой полости. Твердое небо состоит из небной кости сзади и небного отростка верхней челюсти спереди. Решетчатая пластинка решетчатой кости образует крышу носовой полости.
Рис. 2. Вид сбоку носовой перегородки сбоку. [/ caption][старт-клиника]
Клиническая значимость: перелом носа
Из-за того, что выступает наружного скелета носа, часто встречаются переломы носа — наиболее распространенный перелом лица.Переломы обычно возникают в результате тупой травмы носа. Распространенным осложнением переломов носа является необратимая деформация , вызванная разрушением костей и хрящей.
[окончание клинической]
Внутри индийской подземной торговли человеческими останками
«Там были две комнаты, заполненные человеческими скелетами, — вспоминает Хан. Чтобы увезти их, потребовалось пять грузовиков. Он также конфисковал тысячи документов, включая счета-фактуры компаниям по всему миру.«Они отправляли грузы в Таиланд, Бразилию, Европу и США», — говорит он.
Шестнадцать лет после запрета на экспорт, казалось, что закон так и не вступил в силу. «Раньше мы выполняли заказы по всему миру, — говорит клерк, работавший в Young Brothers в период с 1999 по 2001 год, пожелавший остаться неназванным. «Раньше мы покупали кости у Мукти Бисвас. Я видел более 5000 трупов». Были и другие поставщики, и фабрики по всей Западной Бенгалии. Компания получала около 15 000 долларов в месяц.
Рейд Хана побудил полицию арестовать владельца «Молодых братьев» Винеш Арон. Он провел две ночи в тюрьме, прежде чем был освобожден.
Сегодня на крыше костей нет. Я около часа бродил по окрестностям, опрашивая соседей, когда к дому подъезжает белый фургон. Выходит мужчина в розовой клетчатой рубашке. Он быстро идет к боковой двери и стучит: Винеш Арон.
Арон видит, как я фотографирую, и стучит сильнее, но у помощника внутри проблемы с замком.Когда я пытаюсь сформулировать вопрос, мой переводчик сует ему в лицо микрофон и спрашивает, отправляет ли он все еще скелеты на Запад. Взволнованный, Арон выпаливает: «Мы выиграли это дело!» Вход приоткрывается, и он проскальзывает, прежде чем дверь хлопает мне в лицо.
В последующем телефонном разговоре Арон сказал, что теперь продает медицинские модели и диаграммы, но не кости. Однако продавец хирургических инструментов, который утверждает, что является его зятем, говорит, что Young Brothers — единственный дистрибьютор кости в стране.«Мой шурин — единственный мужчина, который все еще делает это в Индии. Он единственный, у кого есть смелость», — говорит он. Затем он предлагает выкопать для меня скелет за 1000 рупий (25 долларов).
Самый последний каталог Young Brothers (2006–2007) информирует клиентов о том, что он соблюдает закон. В нем представлен широкий ассортимент костей по оптовым ценам, отмечая, что они «продаются только в Индии».