Механизм действия кофеина: Активное вещество КОФЕИН* (COFFEINUM*) | Справочник лекарственных препаратов Компендиум

Активное вещество КОФЕИН* (COFFEINUM*) | Справочник лекарственных препаратов Компендиум

RTECS: бeнзойной кислоты натриевая соль, смесь с 3,7-дигидро-1,3,7-триметил-1H-пурин-2,6-дионом 9CI).

M_m = 338,297 Да. Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Медленнорастворим в воде, легко — в горячей, трудно — в спирте.

Форма выпуска: таблетки, р-р для инъекций.

Лекарственные препараты содержащие активное вещество КОФЕИН*

раствор для инъекций 100 мг/мл ампула 1 мл в пачке, № 10

ОЗ ГНЦЛС

раствор для инъекций 200 мг/мл ампула 1 мл в пачке, № 10

ОЗ ГНЦЛС

таблетки 200 мг блистер, № 10

ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ»

раствор для инъекций 100 мг/мл ампула 1 мл контурная ячейковая упаковка, пачка, № 10

Дарница

раствор для инфузий и орального применения 20 мг/мл ампула 1 мл, № 10

Chiesi Farmaceutici

кофеин — алкалоид, содержащийся в семенах кофе (1–2%), листьях чая (2%), орехах кола.

Используется преимущественно как стимулятор ЦНС. Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, усиливает положительные рефлексы, повышает двигательную активность. Указанное влияние трансформируется в повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение усталости и сонливости. Действие кофеина в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности. Кроме того, отмеченные эффекты дозозависимы и в высоких дозах кофеин может привести к истощению нейронов. Ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, увеличивает ЧСС и сократимость миокарда. Гипертензивный эффект наблюдается лишь при шоковых и коллаптоидных состояниях. Диурез под влиянием кофеина несколько увеличивается (главным образом из-за уменьшения реабсорбции электролитов в почечных канальцах).

Механизм действия кофеина обусловлен угнетением фермента ФДЭ, приводящим к накоплению внутри клеток цАМФ.

Последний усиливает гликогенолиз, стимулирует метаболизм в органах и тканях, включая ЦНС и мышцы. Важным звеном в механизме стимулирующего эффекта кофеина является его связывание с пуриновыми рецепторами мозга.

инфекционные и другие заболевания, сопровождающиеся угнетением ЦНС и сердечно-сосудистой системы (острая сердечная недостаточность), угнетение дыхания, асфиксия, отравления наркотиками, другими ядами, угнетающими ЦНС, астенический синдром, спазмы сосудов головного мозга. Кофеин назначают для повышения умственной и физической работоспособности, устранения сонливости. У детей применяют при энурезе.

внутрь и п/к. Дозы устанавливают индивидуально, частота введения — не более 2–3 раз в сутки. Разовая доза для взрослых обычно составляет 1 мл 10 или 20% р-ра, детям назначают (в зависимости от возраста) по 0,25–0,1 мл 10% р-ра. Высшие дозы для взрослых при парентеральном применении: разовая — 0,4 г, суточная — 1 г; при приеме внутрь: разовая — 0,5 г, суточная — 1,5 г.

повышенная возбудимость, бессонница, выраженная АГ, атеросклероз, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, старческий возраст, глаукома.

возможны бессонница, беспокойство, тошнота, рвота, тахикардия (особенно при длительном применении).

при отравлении проводят оксигенотерапию, при судорогах назначают диазепам.

при комнатной температуре.

Публикации в СМИ

(Coffeinum-natrii benzoas)

Синонимы.

Состав и форма выпуска. Порошок, таблетки по 0,075, 0,1 и 0,2 г; 10% и 20% растворы в ампулах по 1 и 2 мл и в шприц-тюбиках по 1 мл.

Показания. Повышение умственной и физической работоспособности; инфекционные и другие заболевания, сопровождающиеся угнетением функций ЦНС и ССС; отравление наркотическими и другими средствами, угнетающими ЦНС; сонливость; гипотония; энурез; мигрень.

Фармакологическое действие. Кофеин-бензоат натрия является психостимулятором — производным пурина. Нейрохимическим механизмом действия препаратов этой группы является их способность конкурировать с аденозином, за «пуриновые» или аденозиновые рецепторы, что способствует развитию психостимулирующего эффекта. Кофеин-бензоат натрия в больших дозах угнетает фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению внутриклеточного ц-АМФ, который усиливает гликогенолиз, метаболические процессы в мышечных тканях и ЦНС. Препарат стимулирует все отделы ЦНС. По сравнению с амфетаминовыми стимуляторами на ЦНС действует более «мягко». Кофеин-бензоат натрия обладает положительным инотропным и хронотропным действием, вызывая увеличение частоты и силы сердечных сокращений, увеличивает минутный объем сердца.

В высоких дозах кофеин вызывает выраженную тахикардию, а у высокочувствительных пациентов могут развиваться аритмии (желудочковые экстрасистолы). В действии кофеина имеются центральный и периферический компоненты в отношении сосудистого тонуса. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы снижает сосудистый тонус. Кофеин увеличивает системное сосудистое сопротивление, что ведет к повышению АД. Эти эффекты связывают с блокадой препаратом аденозиновой вазодилатации и с активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы. Препарат оказывает стимулирующее влияние на скелетную мускулатуру, возможно, за счет индукции высвобождения ацетилхолина, увеличивая силу сокращений и снимая мышечную усталость. Кофеин-бензоат натрия стимулирует секрецию соляной кислоты обкладочными метками и активацию пепсина. Препарат оказывает мягкий диуретический эффект за счет увеличения почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации Уменьшения реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев. Угнетает сократимость матки, увеличивает концентрации катехоламинов в плазме крови и моче, вызывает кратковременное увеличение уровня в плазме за счет стимуляции гликогенолиза и липолиза.

Препарат стимулирует дыхательный центр, увеличивая частоту дыхания. В высоких дозах кофеин обладает аналептическими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат легко всасывается из ЖКТ в кровь при приеме внутрь или при парентеральном применении. Всасывание метилксантинов происходит в основном за счет их липофильности, а не водорастворимости. Кофеин-бензоат натрия быстро распределяется во всех тканях организма; легко проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры; объем распределения у взрослых колеблется от 0,4 до 0,6 л/кг. Связывается белками плазмы на 25-36%. Пик концентрации препарата в плазме крови отмечается через 50-75 мин после приема внутрь. Терапевтические концентрации в плазме крови составляют 5-25 мкг/мл (25,8-128,8 мкмоль/л). Препарат метаболизируется в печени. Около 80% его дозы превращается в параксантин (1,7-диметилксантин), около 10% — в теобромин (3,7-диметилксантин) и около 4% — в теофиллин (1,3-диметилксантин). Эти соединения подвергаются дальнейшему метаболизму путем деметилирования с образованием сначала монометилксантинов и в конечном итоге — метилированных производных мочевой кислоты.

Т 1/2 составляет в среднем 3-7 часов. Препарат выводится в основном в виде метаболитов почками, 1-2 % выводится в неизмененном виде.

Побочные эффекты. Головокружение; учащенное сердцебиение; раздражительность, нервозность или выраженное нервное возбуждение; тремор; нарушение сна; диарея, тошнота, рвота.

Противопоказания. Повышенная возбудимость, бессонница; выраженная гипертензия и атеросклероз, органические заболевания ССС; глаукома.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном приеме кофеин-бензоат натрия в больших дозах с ингибиторами МАО, включая прокарбазин и селегилин, кофеин-бензоат натрия может вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженной гипертензии в результате усиления симпатомиметических эффектов кофеина; малые дозы кофеин-бензоат натрия могут приводить к незначительному увеличению АД и тахикардии. При одновременном применении препарата с другими стимуляторами ЦНС возможно развитие гиперстимуляции ЦНС вплоть до развития аритмий и судорог.

Одновременное применение барбитуратов (фенобарбитала) и кофеин-бензоат натрия может усиливать метаболизм кофеина за счет индукции микросомальных ферментов печени, вызванной барбитуратами, что ведет к увеличению элиминации кофеин-бензоат натрия. Циметидин и ОК снижают метаболизм кофеина в печени, что приводит к увеличению его концентрации в крови и усилению побочных эффектов последнего.

Информация для пациента. Препарат применяют внутрь в таблетках по 0,1-0,2 г 2-3 раза в день за 30-40 минут до еды. Не принимайте препарат непосредственно перед сном. Капсулы пролонгированного действия следует глотать целиком, не разламывая, не раздавливая и не разжевывая. Не рекомендуется запивать кофеин-бензоат натрия молоком, так как он связывается белком молока на 30%, и высвобождение кофеина из этой связи идет очень медленно. При курении ускоряется метаболизм кофеин-бензоат натрия, и снижаются его терапевтические эффекты. Употребление больших количеств кофе с высоким содержанием кофеина в напитке (60 мг кофеина в 100 г напитка), чая (50 мг на 100 г напитка), колы, какао и шоколада с препаратами, содержащими кофеин или кофеин-бензоат натрия, может приводить к тахикардии, учащению дыхания и головокружению.

Внимательно следите за признаками, указывающими на возникновение возможных побочных эффектов, особенно таких, как стимуляция ЦНС и раздражение слизистой оболочки ЖКТ, нарушение функций ССС.

Пропущенная доза: примите пропущенную дозу как можно скорее; не принимайте ее вообще, если до приема следующей дозы не осталось времени; не принимайте двойные дозы.

 

Почему бодрит кофеин | Научные открытия и технические новинки из Германии | DW

Чем можно быстро побороть сонливость и усталость? Конечно, крепким кофе! Не зря же среднестатистический житель Германии выпивает за год 150 литров кофе. То, что кофе, а также чай, какао, кола и разного рода кофеинсодержащие энергетические напитки, действительно помогают на некоторое время прогнать сонливость и лучше сосредоточиться, известно каждому. Но как достигается этот эффект, какие процессы запускает кофеин в головном мозге человека, до сих пор точно известно не было.

Теперь медикам Научно-исследовательского центра в Юлихе удалось выяснить некоторые детали этого механизма, причем полученные результаты оказались нетривиальными и в известной мере удивили самих ученых.

Ни пошевелиться, ни заснуть

Для исследований было отобрана группа из 20 молодых мужчин-добровольцев, которым пришлось, напившись кофе, очень долго лежать в трубе так называемого позитронно-эмиссионного томографа. «На такое исследование нам необходимо почти два с половиной часа, — говорит руководитель проекта Андреас Бауэр (Andreas Bauer), профессор Неврологической клиники Дюссельдорфского университета и сотрудник Института неврологии и медицины при Научно-исследовательском центре в Юлихе. — Для подопытных это нелегкое испытание, поскольку все это время они должны держать голову совершенно неподвижно». При этом дремать участникам исследования не разрешалось.

Да это едва ли было возможно, ведь они получили дозу кофеина, подчеркивает профессор Бауэр, какая уж тут сонливость! Зато своей выдержкой добровольцы внесли весомый вклад в науку, говорит ученый: «Это первое исследование, которое позволило нам на живом человеке в реальном времени проследить, где именно и в каких концентрациях кофеин действует на головной мозг».

Кофеин оттесняет аденозин

Исследование проводилось с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Этот метод диагностической визуализации дает возможность отслеживать, как распределяются в организме — в частности, в головном мозге — биологически активные соединения, предварительно помеченные позитрон-излучающими радиоактивными изотопами. В данном случае томография подтвердила давнюю гипотезу, согласно которой кофеин обладает сродством к так называемым аденозиновым рецепторам. Аденозин — вещество, играющее важную роль во многих протекающих в организме биохимических процессах, включая передачу энергии и сигналов. В частности, считается, что аденозин как нейромедиатор участвует в подавлении бодрствования и стимуляции сна.

Если же молекулы кофеина, обладающие значительным структурным сходством с молекулами аденозина, оттесняют последние от рецепторов на мембранах нейронов и сами занимают их место, то тем самым препятствуют наступлению сна, — так ученые представляли себе механизм бодрящего действия кофе.

Ключ изменяет замок

Томография это вроде бы подтвердила, но одновременно выявила и нечто совершенно неожиданное: оказалось, что биохимический эффект, вызванный кофеином в головном мозге человека, длится от 5 до 6 часов. «Это нас самих поразило, — признается профессор Браун. — Дело в том, что биологический период полураспада кофеина, то есть период его полувыведения, гораздо короче. Можно смело исходить из того, что 5-6 часов спустя после потребления кофе никакого кофеина в организме давно уже и в помине нет».

Поэтому исследователь исключает возможность столь длительного пребывания кофеинового «ключа» в аденозиновом «замке», хотя поначалу он там, конечно, находился. «Мы все же исходим из того, что кофеин взаимодействует с аденозиновым рецептором по стандартному механизму, то есть эта маленькая молекула кофеина связывается с огромным белком, выполняющим функцию клеточного рецептора, именно по принципу «ключ-замок». Но этот короткий импульс высокой концентрации кофеина, судя по всему, вызывает изменение структуры рецептора, причем измененная структура сохраняется и тогда, когда кофеина уже нет».

Кофе много — толку мало

А это приводит к тому, что оригинальный «ключ» — вызывающая сонливость молекула аденозина — некоторое время не подходит к «замку»-рецептору. Но лишь до тех пор, пока этот рецептор не обретет снова исходную структуру. Такова гипотеза профессора Бауэра и его коллег. И эта модель действительно объясняет, почему воздействие кофеина — например, бодрящий эффект — продолжается намного дольше, чем его присутствие в организме. По словам ученого, уже двух-трех чашек кофе достаточно, чтобы заблокировать половину всех аденозиновых рецепторов в головном мозге. Это очень высокий процент. А потому увеличение количества выпитого кофе дополнительного бодрящего эффекта уже практически не дает, тем более что сам этот эффект длится 5-6 часов.

«Это в значительной мере подтверждается и повседневным опытом, — добавляет профессор Бауэр. — Если человек решит с помощью кофе побороть сонливость, потому что ему надо всю ночь работать, то первый кофейник действительно даст нужный эффект. Но от второго, третьего и так далее толку нет: ни бодрости, ни способности сосредоточиться они не прибавят».

А тем временем специалисты Научно-исследовательского центра в Юлихе продолжают свои изыскания. Сейчас они совместно с коллегами из Немецкого аэрокосмического центра проводят новую серию экспериментов, цель которых — получить более детальные сведения о длительности и интенсивности бодрящего эффекта кофеина в зависимости от концентрации.

Кофе не помогает творить – Наука – Коммерсантъ

Кофеин — самый широко употребляемый психотропный препарат в мире. Доказано, что потребление кофеина в умеренных дозах повышает бдительность и концентрацию внимания, улучшает двигательную активность, поднимает настроение. Но как выяснили ученые Университета Арканзаса и Университета Северной Каролины в Гринсборо, действие кофеина избирательно.

Существует два типа мышления, констатируют ученые,— конвергентное и дивергентное. Конвергентное мышление — поиск конкретного решения какой-либо задачи, например правильного ответа. Дивергентное мышление — генерация идей, поиск новых интересных решений, творчество. В западных культурах кофеин стереотипно ассоциируется именно с творческими занятиями и образом жизни. По данным исследования, кофеин улучшает конвергентное мышление и не оказывает значительного эффекта на дивергентное.

Павел Волчков, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ:

— Кофеин — один из немногих легализованных нейротропных препаратов. Он содержится в кофе и чае, и каждый из нас наблюдал на себе его эффект. Новое исследование показывает, что кофеин никак не влияет (не ухудшает и не улучшает) на творческие способности человека, но действительно значительно увеличивает работоспособность, фокусирование человека, эффективность деятельности, то есть повышает количество процессов, которые мы можем пропускать за единицу времени.

В коре головного мозга человека есть разные центры (зрительный, слуховой и т. д.), нейроны, их сплетение, синапсы. У нас есть эндогенные нейромедиаторы, которые выделяют серотонин, ацетилхолин и т. д., а есть экзогенные, которые мы принимаем, в том числе и кофеин, или другие стимулирующие препараты, и, если посмотреть по структуре, все это зависит от степени аффинности и длительности связывания малых органических субстанций.

Кофеин не вызывает сильных эффектов, как запрещенные нейротропные препараты, так как менее аффинен, но также является стимулятором нашей нервной деятельности, что позволяет нам фокусироваться на ограниченное количество времени, при этом он активизирует определенные нейроны, но не те центры, которые отвечают за креативность.

Есть специальные тесты, когда человеку делают МРТ мозга и наблюдают активность различных центров в зависимости от поставленных задач, то есть мы наглядно видим, какие из них активизируются, и в задаче на фантазию или ложь (они весьма близкородственные) человеку требуется проявить креативность, и большинство людей справляются с этой задачей без дополнительной чашечки кофе.

Понятно, что даже вода может быть вредна, если ее выпить чрезмерно: у нас есть определенные физиологические балансы. В статье указано, что люди, потреблявшие 200 мг кофеина, что примерно равно одной чашке кофе на 12 унций, уже демонстрировали лучший результат по решению задач. Кофе — слабый нейротропный препарат, но тем не менее и здесь есть свои ограничения в употреблении. Кроме того, не стоит забывать, что после повышенной активности наблюдается период спада.

Татьяна Горбач, кандидат медицинских наук, невролог Центра нейрохирургии медицинского центра Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), вуза—участника «Проекта 5–100»:

— Мышление как одна из высших когнитивных функций (вместе с памятью, вниманием, речью, целенаправленным восприятием окружающего мира (гнозисом) и целенаправленным взаимодействием с ним (праксисом)) представлено конкретными творческими блоками (конвергентным и дивергентным). У каждого человека в той или иной мере представлены обе части — возможно, с преобладанием одной.

Кофеин как вещество, напрямую стимулирующее центральную нервную систему, регулирует и усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, оказывая адреналиноподобное воздействие. С этим связаны и его эффекты на улучшение внимания, настроения, концентрацию и память — структурные элементы конвергентного мышления.

Креативность же — процесс творчества, нестандартного мышления, устойчиво приводящего к быстрому умению нестандартно решать проблемную задачу, требует других механизмов нейрорегуляции. Креативность зависит не только от уровня интеллекта, но и от чувства юмора индивида, гармоничности его социальных характеристик, иногда умения «отпустить ситуацию», поэтому стимуляция креативности часто лежит в противозаконной плоскости.

Как любым стимулятором, кофеином нельзя злоупотреблять. В зависимости от индивидуальных особенностей организма 1–4 чашки кофе помимо своего основного психостимулирующего эффекта могут повлиять на снижение риска развития некоторых заболеваний — болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, подагры, сахарного диабета, депрессии. При избыточном употреблении могут быть и отрицательные эффекты: ухудшение сна, нервозность, изжога, ощущение сердцебиения, повышение холестерина.

Николай Стуров, заведующий кафедрой общей врачебной практики Медицинского института РУДН, кандидат медицинских наук, доцент:

— Кофеин является типичным психостимулятором, механизм его действия заключается в опосредованном усилении действия адреналина на мозг. Так заложено природой, что задача адреналина — быстрое решение конкретной жизненно важной задачи сию секунду. Поэтому не нужно пить кофе для генерации идей и задач, которые определяют долгосрочное будущее. При хроническом злоупотреблении кофеином мозг не успевает восстанавливаться, нервная система истощается.

Вообще, тип мышления — это ваша врожденная особенность, усиленная образованием и воспитанием, поэтому никак нельзя говорить о том, что те, кто пьют кофе, становятся умнее. Кофе книг не заменит.

Николай Карпов, сотрудник Института биологии ТюмГУ:

— Кофеин способствует концентрации, но не креативности, так как влияет на электрическую активность мозга, усиливает так называемый бета-ритм. Это значит, что в большей степени активизируется работа нейронов по отдельности и снижается степень их синхронизации. Такое свойство основано на том, что кофеин связывается с рецепторами аденозина и не дает проявлять ему «успокаивающее» действие. Для достижения такого эффекта кофеин можно использовать ежедневно, но в небольших дозировках.

По материалам статьи Percolating ideas: The effects of caffeine on creative thinking and problem solving; lDarya L.Zabelina, Paul J.Silvia, журнал Consciousness and Cognition, март 2020 г.

Подготовила Мария Грибова

Пример отчета по фармакогенетике

Показания к применению

Кофеин – алкалоид, лекарственное средство группы психостимуляторов. Применяется в качестве стимулятора в составе различных напитков, в медицине часто используется в составе различных комбинированных препаратов. При введении в организм кофеин оказывает стимулирующее влияние главным образом на центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему, мочеотделение и поперечнополосатую мускулатуру.

Механизм действия

Считается, что в основе фармакологического действия кофеина лежит его конкуренция с аденинсодержащими молекулами (аденозином и циклическим аденозинмонофосфатом). Действие кофеина на нервную систему связывают в первую очередь с конкуренцией с аденозином в ЦНС. Аденозин – пуриновый нуклеозид, эндогенный лиганд аденозиновых рецепторов. В головном мозге аденозин обеспечивает нейропротективные функции: он уменьшает процессы возбуждения нервных клеток, увеличивает кровообращение мозга, также предполагают его участие в механизмах сна (накопление аденозина в мозгу приводит к ощущению сонливости). Кофеин действует как неселективный антагонист аденозиновых рецепторов. В силу структурного сходства с аденозином молекула кофеина связывается с аденозиновыми рецепторами на поверхности клеток, не активируя их. Таким образом действие аденозина в головном мозге ингибируется в присутствии кофеина, наблюдается стимулирующий эффект.

Генетика

Большая часть кофеина метаболизируется ферментативной системой печени. Самую активную роль принимает белок CYP1A2. Так как физиологическое действие метаболитов отличается от действия самого кофеина, время действия этого соединения в организме определяется активностью фермента CYP1A2, катализирующего эту стадию, выделяют людей с быстрым и медленным метаболизмом кофеина («быстрые» и «медленные» метаболизеры). На «медленных метаболизеров» кофеин оказывает более сильное и продолжительное действие, что повышает риск развития неблагоприятных побочных эффектов. И наоборот, людям с быстрым метаболизмом требуется большее количество кофеина для достижения терапевтического воздействия. Известно более 100 вариантов гена CYP1A2, различающихся по активности кодируемого фермента.

Хорошо изучен полиморфизм гена CYP1A2 rs762551. Люди с генотипом AA способны быстро метаболизировать кофеин, а вот AС и СС являются «медленными метаболизерами» — у них процесс идёт в 1,6 раза медленнее.

Была также обнаружена связь между скоростью метаболизма кофеина и вероятностью развития инфаркта миокарда при постоянном употреблении кофе. Регулярное употребление кофе повышало риск развития инфаркта миокарда у носителей аллеля С (то есть у «медленных метаболизёров»): ежедневный прием 2-3 чашек кофе увеличивал риск на 36%, приём более 3 чашек увеличивал риск на 64%. У «быстрых метаболизеров» (АА), регулярный прием кофе не был ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда.

Аналогичными эффектами обладают полиморфизмы генов CYP1A1 (rs2470893) и AHR (rs4410790). Установлено, что аллель A гена CYP1A1 (rs2470893) и аллель G гена AHR (rs4410790) ассоциированы с быстрым метаболизмом кофеина.

инструкция по применению раствора в ампулах

Гиперчувствительность (в том числе к другим ксантинам), тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т. ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, артериальная гипертензия, нарушения сна, беременность, период лактации, старческий возраст.
С осторожностью
Глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам.

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, аритмии, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни.
Прочие: заложенность носа, при длительном применении – привыкание, лекарственная зависимость.

Кофеин является антагонистом аденозина.
При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина.
При совместном применении кофеина и циметидина, пероральных контрацептивных ЛС, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина – снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови).
Мексилетин – снижает выведение кофеина до 50 %; никотин – увеличивает скорость выведения кофеина.
Большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериального давления при совместном применении с ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином и селегилином.
Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желудочно-кишечном тракте. Снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств.
Увеличивает выведение препаратов лития с мочой.
Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.
Совместное применение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими ЛС – к дополнительной стимуляции центральной нервной системы и др. аддитивным токсическим эффектам.
При одновременном применении увеличивает биодоступность ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и эрготамина, усиливая тем самым их эффект.
Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.
Противогрибковые лекарственные средства (кетоконазол, флуконазол) замедляют метаболизм кофеина и повышают его концентрацию в плазме.

Кофеин-бензоат натрия раствор для п/к введения 200мг/мл в ампулах 1мл №10 — Планета Здоровья

Наименование

Кофеин-бензоат натрия р-р для пкожн.введ.200мгмл в амп.1мл в уп №10

Описание

Таблетки круглой формы, белого цвета, с плоской поверхностью со скошенными краями и риской. Риска предназначена для разделения таблетки на равные половинные дозы.

Основное действующее вещество

Кофеин

Форма выпуска

раствор

Дозировка

200 мг / 1 мл 1 мл

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Обладает психостимулирующими и аналептическими свойствами. Механизм действия связан со способностью кофеина выступать в роли конку-рентного антагониста пуриновых A1 и А2А-рецепторов. В результате блокады рецепторов уменьшаются процессы торможения в центральной нервной системе, облегчается и стабилизируется секреция нейромедиаторов (серотонина, норадреналина и дофамина) в моторных зонах коры головного мозга, гипоталамуса и продолговатого мозга. В дозах близких к токсическим кофеин способен блокировать активность фосфодиэстераз (преимущественно III, IV типов) и замедлять распад цАМФ и цГМФ, что стимулирует активность нейронов и ускоряет обмен веществ в клетке. Усиление дофаминергической передачи в синапсах коры головного мозга оказывает психостимулирующее воздействие. Активация адренергической пере-дачи в синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга активирует корковые функции, повышает физическую активность, вызывает анорексию, оказывает тонизирующее воздействие на сосудодвигательный центр. Усиление холинергической передачи в синапсах коры и продолговатого мозга активирует корковые функции, повышает активность дыхательного центра. Кофеин оказывает прямое возбуждающее влияние на центральную нервную систему (ЦНС): стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакции, активирует положительные условные рефлексы. После введения кофеина появляется бодрость, временно уменьшаются или устраняются утомление и сонливость. У пожилых людей влияние на сон более выражено: замедляется наступление сна, уменьшается общее время сна и возрастает частота ночных пробуждений. На фоне угнетения дыхательного центра вызывает учащение и углубление дыхания. Влияет на сердечно-сосудистую систему: повышает частоту и силу сердечных сокращений, при гипотензии повышает артериальное давление (АД) (на нормальный уровень АД не влияет). У недоношенных детей устраняет периодическое дыхание за счет снижения парциального давления углекислого газа в крови, увеличивает объем вентиляции, не влияя существенно на функцию сердечно-сосудистой системы. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, желчных путей, вызывает дилятацию сосудов скелетных мышц, сердца и почек, суживает сосуды органов брюшной полости (особенно при исходной их дилятации). Оказывает слабое диуретическое действие за счет расширения почечных сосудов и торможения реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Снижает агрегацию тромбоцитов. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.

Фармакокинетика

После подкожного введения всасывается быстро и полно. Хорошо проникает через все гистогематические барьеры, распределяясь по органам и тканям. Проникает через гематоэнцефалический и гематоплацентраный барьеры. Концентрации в ликворе и околоплодной жидкости сопоставимы с концентрациями кофеина в плазме крови. В слюне концентрация кофеина составляет 65-85 % его концентрации в плазме. После введения подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием диметил- и монометилксантинов, диметил- и монометилмочевой кислоты, триметил- и диметилаллантоина, производных уридина. Основной путь метаболизма – образование под влиянием изоформы цитохрома Р450 CYP1A2 диметилксантинов (теофиллина, параксантина), обладающих фармакологической активностью (72 – 80 % введенной дозы). Период полуэлиминации (T?) кофеина составляет 2,5 – 4,5 ч, у новорожденных в связи с низкой ферментативной активностью микросомальных ферментов элиминация кофеина замедлена, T? составляет 80 ± 23 ч, в возрасте 3-5 месяцев он уменьшается до 14,4 ч и в 5-6 месяцев становится равным показателям взрослого человека. Общий клиренс кофеина у взрослого человека составляет 155 мл/кг/ч, у новорожденного ребенка он равен 31 мл/кг/ч. У курящих лиц наблюдается уменьшение периода полуэлиминации кофеина на 30-50 % по сравнению с некурящими лицами. Выделяется кофеин преимущественно с мочой в виде метаболитов. 10 % введенной дозы выделяется в неизмененном виде.

Показания к применению

Вспомогательное средство при угнетении дыхания (в т.ч. при легких отравлениях наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами (ЛС), оксидом углерода) и восстановлении легочной вентиляции после использования общей анестезии.

Способ применения и дозы

Подкожно взрослым по 1 мл раствора (100-200 мг). Высшая разовая доза – 0,4 г, высшая суточная доза – 1 г. Подкожно детям (в зависимости от возраста) – по 0,25-1 мл 100 мг/мл раствора (25-100 мг).

Применение при беременности и в период лактации

Учитывая медленную элиминацию кофеина из организма плода, применение его во время беременности возможно только после оценки соотношения польза/риск для матери и плода. Чрезмерное употребление кофеина во время беременности может приводить к спонтанным абортам, замедлению внутриутробного развития плода, аритмии у плода; возможны нарушения развития скелета при использовании больших доз и замедление развития скелета на фоне меньших доз. Кофеин и его метаболиты проникают в молоко матери в незначительных количествах, но накапливаются у грудных детей и могут вызывать гиперактивность и бессонницу. При необходимости его применения в период лактации следует оценить соотношение польза/риск для матери и ребенка.

Меры предосторожности

Влияние на центральную нервную систему зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности. В связи с тем, что действие кофеина на артериальное давление складывается из сосудистого и кардиального компонентов, в результате может развиваться как эффект стимуляции сердца, так и угнетение (слабое) его деятельности.

Взаимодействие с другими препаратами

Кофеин является антагонистом аденозина. При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производные гидантоина, особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина. При совместном применении кофеина и циметидина, пероральных контрацептивных ЛС, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина — снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови). Мексилетин — снижает выведение кофеина до 50 %; никотин — увеличивает скорость выведения кофеина. Большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериального давления при совместном применении с ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином и селегилином. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желудочно-кишечном тракте. Снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств. Увеличивает выведение препаратов лития с мочой. Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение кофеина с ?-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими ЛС ? к дополнительной стимуляции центральной нервной системы и др. аддитивным токсическим эффектам. При одновременном применении увеличивает биодоступность ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и эрготамина, усиливая тем самым их эффект. Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов. Противогрибковые лекарственные средства (кетоконазол, флуконазол) замедляют метаболизм кофеина и повышают его концентрацию в плазме.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим ксантинам), тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, артериальная гипертензия, нарушения сна, беременность, период лактации, старческий возраст. С осторожностью Глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам.

Состав

Одна ампула (1 мл) содержит: действующих веществ – кофеина — 80 мг; натрия бензоата – 120 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Передозировка

Симптомы интоксикации возникают при употреблении кофеина в дозе более 300 мг/сут. Возможно появление тревоги, беспокойства, тремора, головной боли, спутанности сознания, тахиаритмии. У новорожденных детей при концентрации в крови более 50 мкг/мл кофеина возможно кроме вышеописанной картины патологическое усиление рефлексов, появление судорожного синдрома. Специфического антидота не существует. Меры помощи включают отмену лекарственного средства, поддерживающую и симптоматическую терапию, направленную на устранение возникших нарушений, контроль уровня артериального давления и купирование судорожного синдрома введением транквилизаторов бензодиазепинового ряда (диазепам).

Побочное действие

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, бессонница. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, аритмии, повышение артериального давления. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни. Прочие: заложенность носа, при длительном применении — привыкание, лекарственная зависимость.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Купить Кофеин-бензоат натрия р-р для п/кожн.введ.200мг/мл в амп.1мл в уп №10 в аптеке

Цена на Кофеин-бензоат натрия р-р для п/кожн.введ.200мг/мл в амп.1мл в уп №10

Инструкция по применению для Кофеин-бензоат натрия р-р для п/кожн.введ.200мг/мл в амп.1мл в уп №10

Фармакология кофеина — кофеин для поддержания умственной деятельности

Как сказано в главе 1, кофеин является наиболее широко используемым стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) в мире. Он обладает многочисленными фармакологическими и физиологическими эффектами, включая сердечно-сосудистые, респираторные, почечные и гладкомышечные эффекты, а также влияет на настроение, память, бдительность, а также физическую и когнитивную работоспособность. В этой главе дается краткое описание метаболизма и физиологических эффектов кофеина

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) — это растительный алкалоид с химической структурой C ₈ H ₁₀ N ₄ O ₂ (см. ) И молекулярной массой 194.19. В чистом виде это горький белый порошок. Структурно кофеин (и другие метилксантины) напоминают пурины. Средний период полувыведения кофеина из плазмы здоровых людей составляет около 5 часов. Однако период полувыведения кофеина может составлять от 1,5 до 9,5 часов, в то время как общий клиренс кофеина из плазмы оценивается в 0,078 л / ч / кг (Brachtel and Richter, 1992; Busto et al., 1989). Этот широкий диапазон среднего периода полувыведения кофеина из плазмы обусловлен как врожденными индивидуальными вариациями, так и множеством физиологических и экологических характеристик, которые влияют на метаболизм кофеина (например,г., беременность, ожирение, прием оральных контрацептивов, курение, высота). Фармакологические эффекты кофеина аналогичны эффектам других метилксантинов (включая те, что содержатся в различных чаях и шоколадных конфетах). Эти эффекты включают легкую стимуляцию ЦНС и бодрствование, способность поддерживать интеллектуальную активность и уменьшение времени реакции.

Смертельная острая пероральная доза кофеина для человека оценивается в 10–14 г (150–200 мг / кг массы тела [BW]) (Hodgman, 1998). Прием кофеина в дозах до 10 г вызывал судороги и рвоту с полным выздоровлением через 6 часов (Dreisbach, 1974).У людей наблюдались сильные побочные эффекты при приеме кофеина в дозе 1 г (15 мг / кг) (Gilman et al., 1990), включая беспокойство, нервозность и раздражительность, а также прогрессирование до делирия, рвоты, нервно-мышечного тремора и судорог. Другие симптомы включали тахикардию и учащенное дыхание.

ПОГЛОЩЕНИЕ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ

Кофеин быстро и полностью всасывается в организме человека, при этом 99 процентов всасывается в течение 45 минут после приема (Bonati et al., 1982; Liguori et al., 1997). Когда кофеин употребляется с напитками (чаще всего кофе, чай или безалкогольные напитки), кофеин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и распределяется по воде в организме. Более быстрое всасывание может быть достигнуто путем жевания жевательной резинки, содержащей кофеин, или других препаратов, которые обеспечивают абсорбцию через слизистую оболочку полости рта.

Пиковые концентрации в плазме наблюдаются между 15 и 120 минутами после перорального приема. Такое большое изменение во времени может быть связано с изменением времени опорожнения желудка и присутствием других пищевых компонентов, таких как клетчатка (Arnaud, 1987).После всасывания кофеина не наблюдается эффекта первого прохождения через печень (то есть печень, по-видимому, не удаляет кофеин, когда он переходит из кишечника в общий кровоток), о чем свидетельствует сходство кривых концентрации в плазме, которые следуют за ним. введение пероральным или внутривенным путем (Arnaud, 1993). Кофеин обратимо связывается с белками плазмы, а связанный с белками кофеин составляет от 10 до 30 процентов от общего пула плазмы. Объем распределения внутри тела равен 0.7 л / кг — величина, указывающая на то, что он гидрофильный и свободно распределяется в воде внутриклеточных тканей (Arnaud, 1987, 1993). Однако кофеин также является достаточно липофильным, чтобы проходить через все биологические мембраны и легко преодолевать гематоэнцефалический барьер. Его устранение происходит с помощью кинетики первого порядка и адекватно описывается однокамерной открытой модельной системой (Bonati et al., 1982). В исследовании взрослых мужчин доза 4 мг / кг (280 мг / 70 кг человека или около 2–3 чашек кофе) имела период полувыведения кофеина 2.5–4,5 часа и не зависел от возраста (Arnaud, 1988).

Поскольку кофеин легко реабсорбируется почечными канальцами, после фильтрации клубочками лишь небольшой процент кофеина выводится в неизмененном виде с мочой. Его ограниченное появление в моче указывает на то, что метаболизм кофеина является лимитирующим фактором его плазменного клиренса (Arnaud, 1993). Метаболизм кофеина происходит в основном в печени и катализируется микросомальными ферментными системами печени (Grant et al., 1987). У здоровых людей повторный прием кофеина не влияет на его абсорбцию или метаболизм (George et al., 1986). В печени метаболизируется до диметилксантинов, мочевой кислоты, ди- и триметилаллантоина, а также производных урацила. У людей 3-этил-деметилирование до параксантина является основным путем метаболизма (Arnaud, 1987). На этот первый метаболический этап приходится примерно 75–80 процентов метаболизма кофеина, в нем участвует цитохром P4501A2 (Arnaud, 1993). Параксантин является доминирующим метаболитом у человека, его концентрация в плазме увеличивается в 10 раз по сравнению с концентрацией теофиллина или теобромина. Кофеин выводится быстрее, чем параксантин, поэтому через 8–10 часов после приема кофеина уровень параксантина превышает уровень кофеина в плазме (Arnaud, 1993).

Тот факт, что человеческий организм превращает 70–80 процентов кофеина в параксантин без явных токсических эффектов после приема кофеина в дозах 300–500 мг / день, предполагает, что токсикологическая активность параксантина низка. Образование параксантина и его выведение с мочой, по-видимому, является основным путем метаболизма кофеина (Ставрик, 1988).

Hetzler et al. (1990) продемонстрировали, что липолитические эффекты кофеина могут быть обусловлены действием параксантина, а не кофеином как таковым. Повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме после внутривенного введения кофеина отрицательно коррелировало с концентрацией кофеина в плазме и в высокой степени положительно коррелировало с концентрацией параксантина в плазме. Было обнаружено, что параксантин является равносильным антагонистом аденозина кофеину in vitro. Benowitz et al. (1995) продемонстрировали, что кофеин и параксантин значительно повышают диастолическое артериальное давление, концентрацию адреналина и свободных жирных кислот в плазме.Уровни кофеина в плазме достигли пика через 75 минут после перорального приема кофеина, в то время как уровни параксантина в плазме достигли пика через 300 минут после перорального приема параксантина. В дозах 4 мг / кг МТ кофеин и параксантин были одинаково эффективны. Однако в дозах 2 мг / кг МТ кофеин был более сильнодействующим. Benowitz и его коллеги (1995) пришли к выводу, что после однократной дозы кофеина концентрации параксантина относительно низки и, вероятно, не оказывают большого влияния на эффект кофеина. Однако при длительном воздействии кофеина происходит значительное накопление параксантина, и, таким образом, параксантин почти наверняка способствует фармакологической активности кофеина.Тогда было бы разумно ожидать, что при длительном воздействии кофеина параксантин также будет способствовать развитию толерантности к кофеину и развитию абстинентного синдрома.

Вероятно, будут значительные индивидуальные различия в степени превращения кофеина в параксантин, и, поскольку параксантин обладает фармакологической активностью, степень превращения будет фактором, определяющим индивидуальные различия в реакции на кофеин.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ КОФЕИНА

Курение увеличивает метаболизм кофеина, эффект опосредован ускорением его деметилирования (он также увеличивает активность ксантиноксидазы) (Parsons and Neims, 1978).Отказ от курения возвращает показатели клиренса кофеина к значениям для некурящих (Murphy et al., 1988). Ряд исследований на грызунах продемонстрировал аддитивный эффект кофеина и никотина как на поведение, контролируемое расписанием, так и на двигательную активность (Lee et al. , 1987; Sansone et al., 1994; White, 1988). Однако данных о людях мало. Kerr et al. (1991) обнаружили, что и кофеин, и никотин улучшают память и двигательные функции при решении множества психомоторных задач. Несмотря на различия между задачами, сочетание кофеина и никотина, по-видимому, не дало большего эффекта, чем любой другой препарат по отдельности.И наоборот, никотин не снижает эффективность кофеина.

Действие кофеина на женщин было изучено в контексте его воздействия на менструальную функцию, взаимодействие с оральными контрацептивами, беременность и здоровье плода, а также здоровье в постменопаузе. Более ранние исследования показали, что выведение кофеина может варьироваться в зависимости от менструального цикла, при этом выведение происходит примерно на 25 процентов дольше в лютеиновой фазе (Balogh et al., 1987). Однако более поздние исследования не показывают значительного влияния на фармакокинетику кофеина на разных этапах менструального цикла у здоровых, некурящих женщин, которые не используют оральные контрацептивы (Kamimori et al. , 1999). Снижение скорости метаболизма параксантина или кофеина у здоровых женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, предполагает, что экзогенный эстроген у пожилых женщин может ингибировать метаболизм кофеина через изофермент CYP1A2 P450, изофермент, общий для метаболизма эстрогена и кофеина (Pollock et al., 1999). Кроме того, известно, что использование оральных контрацептивов может удвоить период полувыведения кофеина (Abernethy and Todd, 1985; Patwardhan et al., 1980). Влияние новых оральных контрацептивов на период полувыведения кофеина не изучалось.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ

Введение кофеина влияет на работу сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной и нервной систем. Предлагаемые механизмы действия различаются для разных физиологических эффектов. Считается, что действие кофеина опосредуется несколькими механизмами: антагонизмом аденозиновых рецепторов, ингибированием фосфодиэстеразы, высвобождением кальция из внутриклеточных запасов и антагонизмом бензодиазепиновых рецепторов (Myers et al. , 1999).

Кофеиновые и аденозиновые рецепторы

Способность кофеина подавлять аденозиновые рецепторы, по-видимому, очень важна для его воздействия на поведение и когнитивные функции.Эта способность является результатом конкурентного связывания кофеина и параксантина с аденозиновыми рецепторами и играет важную роль в влиянии на ЦНС, особенно тех, которые связаны с нейромодулирующими эффектами аденозина. Из-за блокирования ингибирующих эффектов аденозина через его рецепторы кофеин косвенно влияет на высвобождение норадреналина, дофамина, ацетилхолина, серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и, возможно, нейропептидов (Daly et al., 1999).

Существует два основных класса аденозиновых рецепторов: A ₁ и A ₂ ; кофеин и параксантин являются неселективными антагонистами обоих, хотя и не особенно сильными антагонистами.Достигнутые in vivo концентрации кофеина, вызывающие легкую стимуляцию ЦНС (5–10 мкМ) и связанные с противоастматическими эффектами (50 мкМ), находятся в диапазоне, связанном с блокадой аденозиновых рецепторов (по количественной оценке с помощью анализов связывания рецепторов in vitro) (Daly , 1993).

Кофеин и фосфодиэстераза

Кофеин увеличивает внутриклеточные концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем ингибирования ферментов фосфодиэстеразы в скелетных мышцах и жировой ткани.Эти действия способствуют липолизу за счет активации гормоночувствительных липаз с высвобождением свободных жирных кислот и глицерина. Повышенная доступность этого топлива в скелетных мышцах снижает потребление мышечного гликогена. Повышенный цАМФ также может привести к увеличению катехоламинов в крови. Однако кофеин является довольно слабым ингибитором ферментов фосфодиэстеразы, и концентрации in vivo, при которых возникают поведенческие эффекты, вероятно, слишком низки, чтобы быть связанными со значимым ингибированием фосфодиэстеразы (Burg and Werner, 1975; Daly, 1993).

Напротив, ингибирование фосфодиэстеразы может объяснять кардиостимулирующее и противоастматическое действие кофеина (и теофиллина), поскольку не ксантиновые фосфодиэстеразы являются кардиостимуляторами (Schmitz et al., 1989), а также эффективны в качестве бронхиолярных и трахеальных релаксантов. Действительно, в последнем случае эффективность коррелирует с ингибированием фосфодиэстеразы, а не со сродством к аденозиновым рецепторам (Brackett et al., 1990; Persson et al., 1982; Polson et al., 1985).

Кофеин и мобилизация кальция

Самый ранний предложенный механизм действия кофеина включал мобилизацию внутриклеточного кальция.Определенное действие кофеина на скелетные мышцы, по-видимому, связано с ионным кальцием (Ca ⁺⁺ ). Было обнаружено, что кофеин в высоких концентрациях (1–10 мМ) препятствует поглощению и хранению кальция в саркоплазматическом ретикулуме поперечно-полосатой мышцы и увеличивает транслокацию Ca ⁺⁺ через плазматическую мембрану (Nehlig et al., 1992 ). Кофеин также может повышать чувствительность миофиламентных филаментов к Ca ⁺⁺ за счет его связывания с рецепторами рианодина в кальциевых каналах мышц и мозга (McPherson et al., 1991).

Хотя было показано, что кофеин высвобождает кальций из внутриклеточных накопительных пулов (саркоплазматический ретикулум) в скелетных и сердечных мышцах, пороговая концентрация, необходимая in vitro для наблюдения этого эффекта (250 мкМ), существенно выше, чем концентрации, требуемые in vivo для стимуляции сердца. (50 мкМ). Следовательно, это субклеточное действие кофеина, вероятно, не имеет значения с физиологической точки зрения (хотя оно, вероятно, может иметь значение при токсичных концентрациях кофеина) (Daly, 1993).

Кофеиновые и бензодиазепиновые рецепторы

Кофеин модифицирует или противодействует влиянию бензодиазепинов на поведение как животных, так и людей (de Angelis et al., 1982; ME Mattila et al., 1992; MJ Mattila et al., 1992). Было предложено, что механизм этого антагонизма заключается в блокировании бензодиазепиновых рецепторов кофеином. Кофеин обладает слабыми антагонистическими свойствами по отношению к этим рецепторам. Однако этот механизм требует очень высоких концентраций кофеина (Nehlig et al., 1987; Weir and Hruska, 1983). Более свежие данные (Lopez et al., 1989; Nehlig et al., 1992) предполагают, что взаимодействие между кофеином и бензодиазепинами опосредовано воздействием кофеина на аденозиновые рецепторы. Есть некоторые свидетельства того, что кофеин также может быть антагонистом гистаминовых рецепторов (Acquaviva et al., 1986).

Общее влияние кофеина на физиологические функции

Влияние кофеина на работу насоса натрия-калия-аденозинтрифосфата приводит к снижению концентрации калия в плазме и влияет на процесс деполяризации-реполяризации во время упражнений с потенциальным влиянием на мелкую моторику.

Воздействие кофеина на сердце в первую очередь стимулирующее и сопровождается усилением коронарного кровотока. Считается, что эти эффекты опосредуются не действием на аденозиновые рецепторы (Collis et al., 1984), а вместо этого ингибированием фосфодиэстеразы. В легких кофеин может вызывать расслабление гладких мышц и расширение бронхов, что, возможно, объясняет его противоастматический эффект. Однако относительная роль аденозиновых рецепторов и фосфодиэстеразы как механизмов противоастматического действия кофеина остается нерешенной (Brackett and Daly, 1991; Ghai et al., 1987; Persson et al., 1982).

Воздействие кофеина на почки — диурез, усиление кровотока и секреция ренина — по-видимому, связано с действием кофеина на аденозиновые рецепторы (Spielman and Arend, 1991). Поведенческие эффекты кофеина, по-видимому, опосредованы как аденозиновыми рецепторами, так и эффектами фосфодиэстеразы, и их можно легко увидеть на нейронах, специфичных для нейрохимии. Предполагается, что стимулирующее действие кофеина на нейроны дофамина, норэпинефрина, серотонина, ацетилхолина, глутамата и ГАМК является результатом его способности блокировать действие аденозина, который обычно подавляет функцию нейронов.Ингибирование фосфодиэстеразы ксантинами также может объяснять некоторые стимулирующие эффекты.

Взаимодействие с другими питательными веществами и лекарствами также характеризует определенные эффекты, приписываемые кофеину. К таким взаимодействиям относятся те, которые связаны с аспирином, алкоголем, никотином, кокаином, некоторыми другими растительными веществами и другими наркотиками (Callahan et al., 1982; Falk and Lau, 1991; Kuribara and Tadokoro, 1992; Parsons and Neims, 1978; White, 1999). ).

Повторное введение кофеина не изменяет его фармакокинетику, но во многих случаях происходит развитие толерантности.Переносимость наблюдается не для всех эффектов препарата, таких как липолиз жировых клеток (Holtzman et al., 1991), но наблюдается в отношении определенных поведенческих действий, таких как некоторые из его стимулирующих свойств (увеличение двигательной активности у крыс) (Finn и Хольцман, 1986). После прекращения употребления кофеина у людей иногда наблюдаются симптомы отмены, такие как головная боль, раздражительность, нервозность и снижение энергии (Griffiths et al., 1986, 1990). Физиологические основы этих симптомов неизвестны.Хотя развитие абстинентного синдрома может указывать на способность вызывать привыкание, кофеин не имеет убедительных характеристик в качестве наркотика.

РЕЗЮМЕ

Кофеин быстро и полностью всасывается в течение часа после приема внутрь. Он распределяется по воде в организме и легко проникает через клеточные мембраны, включая мозг. Его основными механизмами стимулирующего действия, по-видимому, являются блокирование аденозиновых рецепторов и ингибирование фосфодиэстераз. Кофеин метаболизируется и выводится из организма человека в основном в виде параксантина, который также обладает фармакологической активностью.При повторном приеме кофеина параксантин может способствовать развитию толерантности и абстинентного синдрома. На скорость выведения кофеина влияют как экологические, так и физиологические факторы, такие как использование оральных контрацептивов, курение и беременность. При продолжительном употреблении развивается толерантность к некоторым физиологическим эффектам кофеина.

Кофеин: использование, взаимодействие, механизм действия

Резюме

Кофеин — это стимулятор, содержащийся в чае, кофе, напитках с колой, болеутоляющих средствах и средствах, используемых для повышения внимания.Он также используется для профилактики и лечения легочных осложнений преждевременных родов.

Торговые марки

Анацин, воспалительная боль при артрите, Ascomp, Bc Arthritis, оригинальная формула BC, Cafcit, Cafergot, Diurex, Dvorah, Esgic, Exaprin, Excedrin, Excedrin Tension Headache, Fioricet, Fioricetinal Code, Fioricet, Fioricetinal Code Fiorinal с кодеином, Goody’s Extra Strength, Shot для снятия головной боли Goody’s, Goody’s PM, Midol Complete, Midol Cramps & Bodyaches, Migergot, Norgesic Forte, Orbivan, Orphengesic, Pamprin Max Formula, Peyona, порошок Stanback Headache Reformulated Jan 2011, Trezix, Trianal, Trianal C, Triatec, Triatec-8, Vanatol, Vanatol S, Vanquish, Vivarin, Vtol, Zebutal

Общее название

Caffeine

Регистрационный номер в DrugBank

DB00201

Предпосылки

Кофеин — это наркотик Класс метилксантина используется для различных целей, включая определенные респираторные заболевания недоношенных новорожденных, облегчение боли и борьбу с сонливостью.Кофеин похож по химической структуре на теофиллин и теобромин. ^4,16 Он может быть получен из кофейных зерен, но также встречается в природе в различных чаях и какао-бобах, которые отличаются от кофейных зерен. ¹² Кофеин также используется в различных косметических продуктах и ​​может применяться местно, перорально, путем ингаляции или инъекции. ¹²

Инъекция цитрата кофеина, используемая при апноэ у недоношенных новорожденных, была первоначально одобрена FDA в 1999 году. ¹⁹ Согласно статье от 2017 года, более 15 миллионов детей во всем мире рождаются преждевременно. Это соответствует примерно 1 из 10 рождений. Преждевременные роды могут привести к апноэ и бронхолегочной дисплазии, состоянию, которое препятствует развитию легких и может в конечном итоге вызвать астму или раннее начало эмфиземы у недоношенных детей. ⁵ Кофеин полезен для профилактики и лечения апноэ и бронхолегочной дисплазии у новорожденных, улучшая качество жизни недоношенных детей. ¹²

Тип

Малая молекула

Группы

Утверждено

Структура

Вес

Среднее значение: 194.1906
Моноизотопное вещество: 194.080375584

Химическая формула

C ₈ H _{10 9000 2}

Синонимы

• 1-метилтеобромин
• 1,3,7-триметил-2,6-диоксопурин
• 1,3,7-триметилпурин-2,6-дион
• 1,3, 7-триметилксантин
• 3,7-дигидро-1,3,7-триметил-1H-пурин-2,6-дион
• 7-метилтеофиллин
• Кофеин безводный
• Cafeína
• Caféine
• Caffeine
• Coffein
• Coffeinum
• Guaranine
• Koffein
• Mateína
• Methyltheobromine
• Teína
• Thein
• Theine

Внешние идентификаторы 9 900 0 Показание

Кофеин показан для краткосрочного лечения апноэ у недоношенных младенцев и не по назначению для профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии, вызванной преждевременными родами. ^12,16 Кроме того, он показан в комбинации с бензоатом натрия для лечения угнетения дыхания в результате передозировки лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. ²³ Кофеин имеет широкий спектр безрецептурного применения и содержится в энергетических добавках, средствах для улучшения спортивных результатов, обезболивающих, а также в косметических продуктах. ^12,17,21

Снижение количества неудачных попыток разработки лекарств.

Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с использованием структурированных наборов данных, основанных на фактических данных.

Создавайте, обучайте и проверяйте прогнозные модели машинного обучения с помощью структурированных наборов данных.

Сопутствующие состояния

Сопутствующие методы лечения

Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Избегайте опасных для жизни нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств & более.

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств и улучшайте поддержку принятия клинических решений.

Фармакодинамика

Кофеин стимулирует центральную нервную систему (ЦНС), повышая бдительность и иногда вызывая беспокойство и возбуждение. Он расслабляет гладкие мышцы, стимулирует сокращение сердечной мышцы и улучшает спортивные результаты. ^1,12,18 Кофеин способствует секреции кислоты в желудке и увеличивает моторику желудочно-кишечного тракта. Его часто сочетают в продуктах с анальгетиками и алкалоидами спорыньи, снимая симптомы мигрени и других типов головных болей.Наконец, кофеин действует как мягкое мочегонное средство. ¹²

Механизм действия

Механизм действия кофеина сложен, так как он влияет на несколько систем организма, которые перечислены ниже. Эффекты, относящиеся к различным системам организма, описаны следующим образом:

Общие и сотовые действия

Кофеин оказывает на клетки несколько воздействий, но его клиническое значение недостаточно изучено. Одним из возможных механизмов является ингибирование ферментов нуклеотидной фосфодиэстеразы, аденозиновых рецепторов, регуляция обработки кальция в клетках и участие в антагонизме аденозиновых рецепторов. ¹⁸ Ферменты фосфодиэстеразы регулируют функцию клеток посредством воздействия на вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ. ⁹ Это вызывает липолиз за счет активации гормоночувствительных липаз, высвобождая жирные кислоты и глицерин. ¹⁴

Респираторный

Точный механизм действия кофеина при лечении апноэ, связанного с недоношенными, неизвестен, однако существует несколько предложенных механизмов, включая стимуляцию дыхательного центра в центральной нервной системе, снижение порога гиперкапнии с повышенной реакцией и повышенное потребление кислорода, среди прочего. ¹⁶ Блокирование аденозиновых рецепторов усиливает дыхательную активность за счет увеличения медуллярной реакции мозга на углекислый газ, стимулируя вентиляцию и дыхательную активность, одновременно увеличивая сократительную способность диафрагмы. ¹²

Центральная нервная система

Кофеин демонстрирует антагонизм ко всем 4 подтипам аденозиновых рецепторов (A1, A2a, A2b, A3) в центральной нервной системе. ^12,16 Влияние кофеина на бдительность и борьбу с сонливостью особенно связано с антагонизмом рецептора A2a. ¹²

Почечная система

Кофеин обладает мочегонным действием за счет стимулирующего воздействия на почечный кровоток, увеличения клубочковой фильтрации и увеличения экскреции натрия. ¹²

Сердечно-сосудистая система

Антагонизм рецептора аденозина к рецептору A1 со стороны кофеина стимулирует инотропные эффекты в сердце. Блокирование аденозиновых рецепторов способствует высвобождению катехоламинов, что приводит к стимулирующим эффектам, происходящим в сердце и остальном теле.В кровеносных сосудах кофеин оказывает прямой антагонизм аденозиновым рецепторам, вызывая расширение сосудов. Он стимулирует эндотелиальные клетки в стенке кровеносных сосудов, чтобы высвободить оксид азота, усиливая расслабление кровеносных сосудов. Однако высвобождение катехоламинов противодействует этому и оказывает инотропное и хронотропное действие на сердце, что в конечном итоге приводит к сужению сосудов. Наконец, показано, что кофеин повышает показатели систолического артериального давления на 5-10 мм рт.ст., когда его не принимают регулярно, по сравнению с отсутствием эффекта у тех, кто употребляет его регулярно. ¹² Сосудосуживающий эффект кофеина полезен при мигрени и других типах головной боли, которые обычно вызваны расширением сосудов головного мозга. ^6,21

Абсорбция

Кофеин быстро всасывается после перорального или парентерального введения, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение от 30 минут до 2 часов после приема. ¹⁰ После перорального действие наступает в течение 45–1 часа. ¹⁵ Пища может задерживать всасывание кофеина.Пиковый уровень кофеина в плазме колеблется от 6 до 10 мг / л. ¹⁶ Абсолютная биодоступность недоступна для новорожденных ¹⁶ , но достигает около 100% у взрослых. ¹²

Объем распределения

Кофеин обладает способностью быстро преодолевать гематоэнцефалический барьер. Он растворим в воде и жире и распределяется по всему телу. ^12,14,16 Концентрации кофеина в спинномозговой жидкости недоношенных новорожденных аналогичны концентрациям, обнаруженным в плазме.Средний объем распределения кофеина у младенцев составляет 0,8-0,9 л / кг и 0,6 л / кг у взрослого населения. ¹⁶

Связывание с белками

Связывание кофеина с белками плазмы крови новорожденных и младенцев не определялось. Исследования in vitro показывают, что связывание с белками составляет около 10–36%. Кофеин обратимо связывается с белками плазмы. ^14,16

Метаболизм

Метаболизм кофеина происходит в основном в печени через фермент цитохрома CYP1A2. ¹⁰ Продукты метаболизма кофеина включают параксантин, теобромин и теофиллин. Первым этапом метаболизма кофеина является деметилирование с образованием параксантина (основного метаболита), за которым следуют теобромин и теофиллин, которые являются второстепенными метаболитами. Затем они выводятся с мочой в виде уратов после дополнительного метаболизма. ^10,12,16 Ферменты ксантиноксидаза и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) также участвуют в метаболизме кофеина. ¹⁰

Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы увидеть партнеров по реакции.

Путь выведения

Основные метаболиты кофеина выводятся с мочой. ¹² Около 0,5–2% дозы кофеина выводится с мочой, поскольку он сильно всасывается в почечных канальцах. ^14,10

Период полураспада

У взрослого или ребенка среднего роста в возрасте старше 9 лет период полураспада кофеина составляет приблизительно 5 часов. Различные характеристики и условия могут изменять период полураспада кофеина. У курильщиков он может быть снижен до 50%. У беременных женщин период полувыведения увеличивается до 15 часов и выше, особенно в третьем триместре.Период полувыведения у новорожденных увеличивается примерно до 8 часов у доношенных и до 100 часов у недоношенных, вероятно, из-за снижения способности его метаболизировать. Заболевание печени или препараты, ингибирующие CYP1A2, могут увеличить период полувыведения кофеина. ^12,14

Клиренс

Клиренс кофеина варьируется, но в среднем составляет около 0,078 л / кг / ч (1,3 мл / мин / кг). ^10,14

Побочные эффекты

Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований

Со структурированными данными о побочных эффектах, включая: предупреждений в виде черного ящика, побочные реакции, предупреждения и меры предосторожности, а также показатели заболеваемости.

Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.

Токсичность

Оральная LD50 кофеина у крыс составляет 192 мг / кг. ^MSDS Острая смертельная передозировка кофеина у человека составляет около 10–14 граммов (что эквивалентно 150–200 мг / кг массы тела). ¹⁴

Передозировка кофеином

В случае передозировки кофеина могут возникнуть судороги, так как кофеин является стимулятором центральной нервной системы.Его следует использовать с особой осторожностью при эпилепсии или других судорожных расстройствах. ¹⁶ Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, диарею и желудочно-кишечные расстройства. Отравление кофеином включено в Международную классификацию болезней Всемирной организации здравоохранения (МКБ-10). В зависимости от количества потребленного кофеина могут наступить возбуждение, беспокойство, возбужденное состояние, бессонница, тахикардия, тремор, тахикардия, психомоторное возбуждение и, в некоторых случаях, смерть.Передозировка чаще возникает у людей, которые не употребляют кофеин регулярно, но потребляют энергетические напитки. ⁸

Управление передозировкой

При легкой передозировке кофеина предложить симптоматическое лечение. В случае серьезной передозировки может потребоваться интубация для защиты дыхательных путей от изменений психического статуса или рвоты. Активированный уголь и гемодиализ могут предотвратить дальнейшие осложнения передозировки и предотвратить абсорбцию и метаболизм. Бензодиазепиновые препараты можно вводить для предотвращения или лечения судорог.Внутривенное введение жидкости и вазопрессоров может потребоваться для борьбы с гипотонией, связанной с передозировкой кофеина. Кроме того, препараты, блокирующие магний и бета, можно использовать для лечения аритмий, которые могут возникнуть, с помощью дефибрилляции и реанимации, если аритмии являются летальными. Следуйте местным протоколам ACLS. ¹²

Пути

Фармакогеномные эффекты / ADR

Взаимодействующий ген / фермент	Имя аллеля	Генотип (ы)	Определяющие изменения	Описание типов	Описание
Цитохром P450 1A2	—	(A; C) / (C; C)	Аллель C	Непосредственное исследование ADR	Пациенты с этим генотипом имеют повышенный риск не- инфаркт миокарда со смертельным исходом с применением кофеина	Подробнее

Кофеин Артикул

[1]

Кофеин и центральная нервная система: механизмы действия, биохимические, метаболические и психостимулирующие эффекты., Nehlig A, Daval JL, Debry G ,, Исследование мозга. Обзоры исследований мозга, май-август 1992 г. [PubMed PMID: 1356551]

[2]

Апноэ недоношенных: патогенез и стратегии лечения., Мэтью О.П., Перинатологический журнал: официальный журнал Калифорнийской перинатальной ассоциации, 2011 г. Май [PubMed PMID: 21127467]

[3]

Комплексный подход к профилактике бронхолегочной дисплазии., Кугельман А., Дюран М., Детская пульмонология, декабрь 2011 г. [PubMed PMID: 21815280]

[4]

Метилксантиновая терапия при апноэ недоношенных: оценка преимуществ и рисков лечения в возрасте 5 лет в международном исследовании кофеина при апноэ недоношенных (CAP)., Schmidt B., Biology of the neonate, 2005 [PubMed PMID: 16210843]

[5]

Pesta DH, Angadi SS, Burtscher M, Roberts CK, Влияние кофеина, никотина, этанола и тетрагидроканнабинола на выполнение упражнений.Питание [PubMed PMID: 24330705]

[6]

Ассоциация употребления кофе с общей смертностью и смертностью от конкретных причин., Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R, Медицинский журнал Новой Англии, 17 мая 2012 г. [PubMed PMID: 22591295]

[7]

Кофеин, психическое здоровье и психические расстройства., Лара Д.Р., Журнал болезни Альцгеймера: JAD, 2010 [PubMed PMID: 20164571]

[8]

Хроническое потребление кофеина предотвращает нарушение памяти в различных моделях снижения памяти на животных., Cunha RA, Agostinho PM, Journal of Alzheimer’s disease: JAD, 2010 [PubMed PMID: 20182043]

[9]

Кофеин защищает мышей с болезнью Альцгеймера от когнитивных нарушений и снижает выработку бета-амилоида в мозге., Арендаш Г.В., Шлейф В., Резай-Заде К., Джексон Е.К., Захария Л.С., Краккиоло-младший, Шиппи Д., Тан Дж., Неврология, 3 ноября 2006 г. [PubMed PMID: 16938404]

[10]

Потребление кофеина и деменция: систематический обзор и метаанализ., Сантос С., Коста Дж., Сантос Дж., Ваз-Карнейро, Лунет Н., Журнал болезни Альцгеймера: JAD, 2010 [PubMed PMID: 20182026]

[11]

Обновленная информация о механизмах психостимулирующего действия кофеина., Ферре С., Журнал нейрохимии, май 2008 г. [PubMed PMID: 18088379]

[12]

Fisone G, Borgkvist A, Usiello A, Кофеин как психомоторный стимулятор: механизм действия. Клеточные и молекулярные науки о жизни: CMLS. 2004 Apr; [PubMed PMID: 15095008]

[13]

Echeverri D, Montes FR, Cabrera M, Galán A, Prieto A, Сосудистые механизмы действия кофеина.Международный журнал сосудистой медицины. 2010; [PubMed PMID: 21188209]

[14]

Кофе и желудочно-кишечные функции: факты и вымысел. Обзор., Boekema PJ, Samsom M, van Berge Henegouwen GP, ​​Smout AJ, Скандинавский гастроэнтерологический журнал. Приложение, 1999 [PubMed PMID: 10499460]

[15]

Популяционная фармакокинетика кофеина и его метаболитов теобромина, параксантина и теофиллина после ингаляции в сочетании с диацетилморфином., Zandvliet AS, Huitema AD, de Jonge ME, den Hoed R, Sparidans RW, Hendriks VM, van den Brink W., van Ree JM, Beijnen JH, Основы и клиническая фармакология и токсикология, январь 2005 г. [PubMed PMID: 15667599]

[16]

Fredholm BB, Bättig K, Holmén J, Nehlig A, Zvartau EE, Действия кофеина в мозге с особым упором на факторы, которые способствуют его широкому использованию. Фармакологические обзоры.1999 Mar; [PubMed PMID: 10049999]

[17]

Verbeeck RK, Фармакокинетика и корректировка дозировки у пациентов с нарушением функции печени. Европейский журнал клинической фармакологии. 2008 Dec; [PubMed PMID: 18762933]

[18]

Сравнение распределения кофеина после приема перорального раствора (энергетический напиток) и порошка во вдыхаемом виде (AeroShot) у людей., Laizure SC, Meibohm B, Nelson K, Chen F, Hu ZY, Parker RB, Британский журнал клинической фармакологии, декабрь 2017 г. [PubMed PMID: 28758694]

[19]

Смертельная передозировка кофеином: два отчета о случаях., Керриган С., Линдси Т., Международная судебная медицина, 4 октября 2005 г. [PubMed PMID: 15935584]

[20]

Джулиано Л. М., Гриффитс Р. Р., Критический обзор отмены кофеина: эмпирическая проверка симптомов и признаков, частоты, тяжести и связанных с ними особенностей.Психофармакология. 2004 Oct; [PubMed PMID: 15448977]

[21]

Оценка кофеина и развития некротического энтероколита., Cox C, Hashem NG, Tebbs J, Bookstaver PB, Iskersky V, Journal of неонатально-перинатальная медицина, 2015 [PubMed PMID: 26757002]

[22]

Нарушения электрокардиограммы при передозировке кофеином., Фабрицио С., Дезидерио М., Койн Р.Ф., Тираж. Аритмия и электрофизиология, июль 2016 г. [PubMed PMID: 27406599]

[23]

Комитет ACOG, Мнение № 462: Умеренное потребление кофеина во время беременности. ,, Акушерство и гинекология, август 2010 г. [PubMed PMID: 20664420]

[24]

Потребление кофеина матерью во время беременности связано с риском низкой массы тела при рождении: систематический обзор и метаанализ зависимости реакции от дозы., Чен Л.В., Ву И, Нилакантан Н., Чонг М.Ф., Пан А, ван Дам Р.М., BMC медицина, 19 сентября 2014 г. [PubMed PMID: 25238871]

[25]

Потребление кофеина матерью во время беременности и риск потери беременности: категориальный метаанализ и метаанализ доза-реакция проспективных исследований., Chen LW, Wu Y, Neelakantan N, Chong MF, Pan A, van Dam RM, Public Health Health, 2016 г., май [PubMed PMID: 26329421]

[26]

Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Hellenbrand K, Leaderer BP, Ассоциация материнского потребления кофеина с замедлением роста плода.Американский журнал эпидемиологии. 1 марта 2003 г. [PubMed PMID: 12615610]

[27]

Оценка рисков для репродуктивной системы и развития, связанных с кофеином., Брент Р.Л., Кристиан М.С., Динер Р.М., Исследование врожденных дефектов. Часть B, Токсикология развития и репродуктивной системы, апрель 2011 г. [PubMed PMID: 21370398]

[28]

Пул Р., Кеннеди О. Дж., Родерик П., Фаллоуфилд Дж. А., Хейс ПК, Паркс Дж., Потребление кофе и здоровье: общий обзор метаанализов множественных результатов для здоровья.BMJ (под ред. Клинических исследований). 22 ноября 2017 г. [PubMed PMID: 29167102]

[29]

Джонс А.В., Обзор смертельных случаев, связанных с кофеином, а также посмертных концентраций крови при 51 смерти от отравления. Журнал аналитической токсикологии. 2017 г. 1 апреля; [PubMed PMID: 28334840]

[30]

Cappelletti S, Piacentino D, Fineschi V, Frati P, Cipolloni L, Aromatario M, Смерти, связанные с кофеином: способ смерти и категории риска.Питательные вещества. 14 мая 2018 г. [PubMed PMID: 29757951]

[31]

Апноэ недоношенных: оптимизация дозы кофеина., Франкарт С.Дж., Аллен М.К., Стегал-Занэйшн Дж., Журнал детской фармакологии и терапии: JPPT: официальный журнал PPAG, январь 2013 г. [PubMed PMID: 23616735]

[32]

Кох Г., Датта А.Н., Йост К., Шульцке С.М., ван ден Анкер Дж., Пфистер М., Корректировка дозировки цитрата кофеина для обеспечения стабильной концентрации кофеина у недоношенных новорожденных.Журнал педиатрии. 2017 декабрь [PubMed PMID: 29173321]

[33]

Neves DBDJ, Caldas ED, Определение кофеина и идентификация незаявленных веществ в пищевых добавках и оценка воздействия кофеина в рационе. Пищевая и химическая токсикология: международный журнал, издаваемый Британской ассоциацией промышленных биологических исследований. Июль 2017 г. [PubMed PMID: 28366845]

[34]

Несмертельные и смертельные отравления чистым кофеином — отчет о трех разных случаях., Магдалан Дж., Завадски М., Сковронек Р., Чуба М., Порембска Б., Созаньски Т., Шпот П., Судебная медицина, медицина и патология, сентябрь 2017 г. [PubMed PMID: 28656354]

[35]

Интралипид при острой интоксикации кофеином: описание случая., Мураро Л., Лонго Л., Джеральдини Ф., Бортот А., Паоли А., Босколо А., Журнал анестезии, октябрь 2016 г. [PubMed PMID: 27272169]

Как кофеин влияет на организм?

Биолог Нил Дж.Сматреск, декан Научного колледжа Техасского университета в Арлингтоне, предлагает следующее объяснение:

КОФЕИН. Молекула образуется при соединении ксантина и метильной группы. Здесь красные шары — атомы кислорода; синий, азот; белый, водородный; и зеленый, углерод.

Кофеин — препарат, придающий импульс кофе и коле — обладает рядом физиологических эффектов. На клеточном уровне кофеин блокирует действие химического вещества, называемого фосфодиэстеразой (ФДЭ).Внутри клеток ФДЭ обычно разрушает второй химический посредник — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Многие гормоны и нейротрансмиттеры не могут пересекать клеточную мембрану, и поэтому они действуют косвенно через таких вторичных мессенджеров; когда они связываются с рецептором на поверхности клетки, это инициирует химическую цепную реакцию, называемую ферментным каскадом, которая приводит к образованию вторичных химических веществ-мессенджеров.

Исторически cAMP был первым когда-либо описанным вторым мессенджером.Однако теперь ученые определили несколько основных классов вторичных мессенджеров, которые обычно образуются аналогичным образом через набор молекул, называемых G-белками. Преимущество такой сложной системы состоит в том, что внеклеточный сигнал может быть значительно усилен в процессе и, таким образом, иметь массивный внутриклеточный эффект.

Таким образом, когда кофеин останавливает распад цАМФ, его действие продлевается, а реакция всего тела эффективно усиливается. В сердце этот ответ побуждает норадреналин, также называемый норадреналином, и связанный с ним нейромедиатор, адреналин, увеличивать скорость и силу сокращений мышц.Хотя эти два вещества действуют согласованно, норадреналин выделяется симпатическими нервами рядом с тканью кардиостимулятора сердца, тогда как адреналин выделяется в основном надпочечниками. Эти химические сообщения приводят к поведению «сражайся или беги». Во время стрессовых или чрезвычайных ситуаций они повышают частоту и силу сердца, тем самым повышая кровяное давление и доставляя больше кислорода в мозг и другие ткани.

Ожидается, что кофеин окажет такой эффект на любых животных, которые использовали эти нейротрансмиттеры для регулирования своего сердцебиения.Вообще говоря, действие кофеина наиболее выражено у птиц и млекопитающих. Рептилии имеют некоторую реакцию, а низшие позвоночные и беспозвоночные имеют довольно слабую реакцию или вообще не реагируют. С эволюционной точки зрения, рыбы и земноводные не проявляют такой сильной реакции на адреналин и норадреналин, как высшие позвоночные, и у них отсутствует хорошо развитое симпатическое (то есть стимулирующее) возбуждение сердца.

Фармакология кофеина

Кофеин — стимулятор центральной нервной системы, который естественным образом встречается у более чем 60 видов растений и используется в некоторых продуктах питания, напитках и лекарствах.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США классифицирует кофеин и как пищевую добавку, и как лекарство.

Фармакокинетика

Период полувыведения кофеина (время, необходимое организму для выведения половины кофеина) широко варьируется у разных людей в зависимости от таких факторов, как возраст, масса тела, статус беременности, прием лекарств и здоровье печени. У здоровых взрослых период полувыведения составляет примерно 5-6 часов. Сильное курение сигарет может сократить период полувыведения кофеина наполовину, а во время беременности период полувыведения может увеличиться на 15 часов.

Кофеин перерабатывается или метаболизируется в печени системой ферментов оксидазы цитохрома P450 и расщепляется на три метаболических диметилксантина. К ним относятся:

1. Параксантин (составляет 84%), который расщепляет жиры и увеличивает уровень глицерина и жиров в крови.
2. Теобромин (составляет 12%), который расширяет кровеносные сосуды, а также обладает мочегонным действием, увеличивая мочеиспускание.
3. Теофиллин (образует 4%), который расширяет дыхательные пути и используется при лечении астмы.

Эти метаболиты затем расщепляются и выводятся с мочой.

Кофеин проникает через гематоэнцефалический барьер, предназначенный для отделения мозга от кровотока. Попадая в мозг, кофеин блокирует действие аденозина, который играет важную роль в передаче энергии и улучшении сна.

Влияние кофеина на организм

Стимулирующий эффект кофеина может начаться уже через 15 минут после приема препарата и длиться до шести часов.В умеренных дозах кофеин помогает повысить бдительность и снижает сонливость. Однако регулярное употребление избыточного количества кофеина может привести к таким проблемам, как плохая концентрация, нервозность, изжога, запор и диарея. Долгосрочные эффекты могут включать лишение сна, нарушение суждения, эмоциональную усталость, перепады настроения, депрессию и беспокойство.

Симптомы чрезмерного употребления кофеина

Некоторые примеры симптомов, которые могут возникнуть у людей, потребляющих слишком много кофеина, включают:

• Беспокойство
• Путаница
• Раздражительность
• Подавление аппетита
• Бессонница
• Головокружение
• Затуманенное зрение
• Сухость во рту
• Повышенная жажда
• Покрасневшая кожа
• Холодный пот
• Бледный и липкий вид
• Учащенное сердцебиение и учащенное сердцебиение
• Высокий уровень сахара в крови
• Затруднение дыхания
• Тремор
• Изжога
• Боль в животе
• Тошнота и рвота
• Диарея
• Учащенное мочеиспускание
• Наличие кетонов в моче

Абстинентный синдром

При резком прекращении приема кофеин также может вызвать симптомы отмены.Примеры:

• Раздражительность
• Головные боли
• Потеря концентрации
• Сонливость при бессоннице
• Боль в животе

Эти эффекты могут появиться в течение 12–24 часов после прекращения приема кофеина и продолжаться в течение 5–7 дней. Облегчить эти симптомы могут такие анальгетики, как аспирин.

Кофеин использует

Вот некоторые примеры преимуществ, которые люди испытывают при употреблении кофеина:

• Преодоление недосыпания — кофеин может повысить бдительность и уменьшить сонливость
• Острота ума — кофеин улучшает концентрацию внимания и улучшает рабочую память
• Физическая работоспособность — Кофеин может улучшить физическую работоспособность, уменьшая восприятие боли в мышцах и увеличивая энергию.
• Средство для снятия головной боли. Во время головной боли кровеносные сосуды часто расширяются. Считается, что в качестве сосудосуживающего средства кофеин облегчает головную боль.
• Исследования показали, что регулярное умеренное потребление кофеина может предотвратить образование желчных камней.
• Кофеин также может играть профилактическую роль в развитии болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Когда избегать кофеина

Беременным женщинам следует избегать употребления кофеина.Чрезмерное потребление кофеина во время беременности связано с низкой массой тела при рождении, преждевременными родами и выкидышем. FDA рекомендует беременным женщинам избегать или строго ограничивать употребление продуктов и лекарств, содержащих кофеин.

Также следует избегать употребления кофеина при следующих состояниях здоровья:

• Нарушения сна
• Высокое кровяное давление
• Заболевание печени или почек
• Беспокойство или депрессия
• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Дополнительная литература

действий кофеина в мозге с особым упором на факторы, способствующие его широкому использованию

IV.Влияние кофеина на функции и поведение мозга

Обсудив молекулярные и нейрональные действия кофеина, особенно в том, что касается первичного воздействия на аденозиновые рецепторы, важно рассмотреть некоторые действия на более интегрированном уровне. Хотя основным действием кофеина может быть блокировка аденозиновых рецепторов, это приводит к очень важным вторичным эффектам на многие классы нейромедиаторов, включая норадреналин, дофамин, серотонин, ацетилхолин, глутамат и ГАМК (Daly, 1993).Это, в свою очередь, повлияет на большое количество различных физиологических функций. Очевидно, что рассмотрение всех аспектов действия кофеина на ЦНС выходит за рамки этого обзора. Тем не менее, необходимо выделить некоторые конкретные аспекты, поскольку они прямо или косвенно относятся к рассматриваемой проблеме. Ниже мы кратко рассмотрим набор таких реакций и попытаемся связать их с основными действиями кофеина. Наконец, мы кратко прокомментируем сходства и различия между кофеином и известными наркотиками, вызывающими привыкание, такими как кокаин, морфин и никотин.

A. Активация дофаминергической передачи и влияние на двигательное поведение

Взаимодействие между аденозиновыми A2A и дофаминовыми рецепторами D2, указанными выше, может обеспечить механизм нескольких действий кофеина и некоторых его метаболитов на дофаминергическую активность. Таким образом, можно ожидать, что ингибирование рецепторов A2A кофеином увеличит передачу через дофамин на рецепторы D2 (Ferré et al., 1992

) Помимо прямого воздействия на стриатопаллидные нейроны, опосредованного антагонизмом рецепторов A2A, кофеин, по крайней мере, в высоких дозах, был сообщается, что влияет на оборот дофамина [см. обзор Nehlig and Debry (1994)].Было показано, что рецепторы аденозина A1 (в отличие от рецепторов аденозина A2A) влияют на высвобождение дофамина в срезах полосатого тела (Jin et al., 1993; Jin and Fredholm, 1997). Сообщалось, что кофеин вызывает дозозависимое (30-75 мг / кг) увеличение дофамина в полосатом теле (Morgan and Vestal, 1989). В этом исследовании использовалась электрохимия, которая представляет потенциальную проблему, поскольку кофеин сам по себе влияет на реакцию записывающего электрода (Ф. Гонон, личное сообщение).В недавнем исследовании для изучения этого вопроса использовались методы микродиализа (Okada et al., 1997). Перфузия раствором, содержащим кофеин (5-50 мкМ в перфузате, что, вероятно, соответствует пятикратному снижению уровня в мозге), вызвала зависящее от времени и концентрации повышение уровней дофамина. Это имитировалось селективным антагонистом аденозиновых рецепторов A1 циклопентилтеофиллином. Оба препарата вызвали рост от 30 до 40%. Агонисты аденозина A1, но не агонисты аденозина A2A, снижали уровни дофамина (Okada et al., 1997). Поскольку препараты вводились локально в полосатом теле, эффекты, вероятно, проявляются на пресинаптических рецепторах A1. В дополнение к этим пресинаптически расположенным аденозиновым рецепторам A1, рецепторы A1 также присутствуют в черной субстанции и в VTA (Fastbom et al., 1987; Johansson et al., 1993a), где они регулируют активацию дофаминовых (DA) нейронов. (Балларин и др., 1995). В этих областях мозга наблюдается заметное несоответствие между распределением рецептора и соответствующей мРНК.Это говорит о том, что многие аденозиновые рецепторы A1 в области телец DA-клеток расположены не на дофаминергических нейронах, а на терминалах входных нейронов. Там они могли отрицательно влиять на возбуждающее воздействие этих ядер.

Было показано, что кофеин снижает активность дофаминергических нейронов в VTA (Stoner et al., 1988), но не дофаминергических нейронов в черной субстанции. Это было интерпретировано как доказательство того, что кофеин увеличивает высвобождение DA, который, в свою очередь, воздействует на рецепторы DA, подавляя возбуждение нейронов.Однако прямая инъекция кофеина в VTA не увеличивает высвобождение DA в прилежащем ядре (Gonon and Svenningsson, неопубликованные данные). Кроме того, сообщаемый эффект кофеина на нейроны VTA (Stoner et al., 1988) наблюдался только тогда, когда использовались чрезмерно высокие концентрации кофеина, концентрации, которые, как мы увидим ниже, не стимулируют моторное поведение и не вызывают подкрепления, а вместо этого имеют противоположный эффект. . Таким образом, кофеин может не стимулировать двигательное поведение, регулируя возбуждение DA нейронов.Этот вывод подтверждается сравнением эффектов кофеина в низких, стимулирующих поведение дозах кофеина (Svenningsson et al., 1995a, 1997c) и электрической активации дофаминергических нейронов от VTA до прилежащего ядра (Chergui et al., 1996, 1997). Последнее сопровождается увеличением уровней ДА в прилежащем ядре и увеличением нескольких ИЭГ в прилежащем ядре. Повышение ИЭГ ограничивается клетками, содержащими дофаминовый рецептор D1, и блокируется антагонистами рецептора D1 (Chergui et al., 1996, 1997). Напротив, в клетках, экспрессирующих рецептор дофамина D2, кофеин не увеличивает ИЭГ и фактически снижает экспрессию конститутивно активных ИЭГ. Этот эффект не зависит от антагонистов D1. Таким образом, кофеин во многом отличается от других стимуляторов, таких как кокаин и амфетамин.

Можно сделать вывод, что единственное важное взаимодействие между кофеином в соответствующих дозах и дофаминергической передачей основано на усилении постсинаптической передачи рецептора дофамина D2 и глутаматергического входа.Ранее подчеркивавшееся усиление высвобождения дофамина происходит только при высоких дозах кофеина и, следовательно, не связано со стимулирующими эффектами кофеина, которые проявляются только при низких дозах.

Хорошо известно, что полосатое тело активно участвует в регуляции моторного поведения у животных и, предположительно, у людей, а способность кофеина стимулировать моторное поведение хорошо документирована и обобщена (см. Waldeck, 1975; Nehlig et al. , 1992; Дейли, 1993). Здесь достаточно указать несколько важных фактов.Моторную стимуляцию изучали либо путем изучения спонтанной локомоции, либо путем изучения поведения вращения, которое может быть вызвано, например, агонистами дофаминовых рецепторов у животных с односторонними поражениями нигростриатного дофаминового пути. Данные в этих двух моделях не совсем аналогичны, и мы рассмотрим их отдельно.

И у крыс, и у мышей действие кофеина на спонтанную локомоцию заметно двухфазное (см. Рис. 6). Пороговый эффект составляет от 1 до 3 мг / кг, а максимальный эффект наблюдается между 10 и 40 мг / кг (см. Nikodijeviç et al., 1993; Гарретт и Хольцман, 1994b). Как и в случае кокаина, стимуляция двигательного поведения происходит примерно в тех же дозах, что и для подкрепления (Bedingfield et al., 1998). В случае кокаина два эффекта положительно коррелируют, но это не относится к кофеину, что предполагает различия в механизме действия (Bedingfield et al., 1998). Эффект кофеина разделяют некоторые другие ксантины, и их эффективность гораздо лучше коррелирует с блокадой аденозиновых рецепторов, чем с ингибированием фосфодиэстеразы (Choi et al., 1988). Некоторые аналоги аденозина являются моторными депрессантами при системном или местном введении в полосатое тело (см. Daly, 1993). Эффект кофеина разделяет нексантиновый, неселективный антагонист аденозинового рецептора, CGS 15943, но не селективный антагонист аденозинового рецептора A1 DPCPX (Griebel et al., 1991). Локомоторная стимуляция также вызывается не ксантиновым селективным антагонистом аденозиновых рецепторов A2A SCH 58261 (Svenningsson et al., 1997c). Прямая инъекция агониста аденозиновых рецепторов A2A в прилежащее ядро ​​приводит к снижению локомоции (Barraco et al., 1993; Hauber and Münkle, 1997). Действие кофеина синергетично с действием дофамина или допаминергических препаратов, вводимых в прилежащее ядро ​​(Andén and Jackson, 1975; Garrett and Holtzman, 1994b). Как селективные антагонисты дофаминового D1, так и дофаминовые D2 рецепторы снижают двигательную активность, причем первые более эффективны (Garrett and Holtzman, 1994b). В этих условиях также выявляется эффект антагониста аденозина A1, который проявляется как избирательное усиление локомоции, индуцированное агонистом рецептора D1 (Popoli et al., 1996b).

Как отмечалось выше, кофеин также может вызывать обратное вращение у животных с односторонними нигростриатными поражениями и, таким образом, имитирует эффекты агонистов дофаминовых рецепторов (Fuxe and Ungerstedt, 1974; Fredholm et al., 1976). Эффект зависит от дозы (Fredholm et al., 1983; Herrera-Marschitz et al., 1988; Garrett and Holtzman, 1995). Если общее количество оборотов регистрируется за фиксированный период времени, кривая показывает перевернутую U-образную форму с максимумом, близким к 30 мг / кг (Garrett and Holtzman, 1994b).Однако эффект высоких доз очень длительный, и, если ротация регистрируется в течение более длительного периода, скажем, 12 часов, максимум наблюдается при более чем 50 мг / кг (Herrera-Marschitz et al., 1988). Поведение вращения, вызванное кофеином, различается у разных животных, но существует сильная корреляция между вращением, индуцированным дофаминергическим агонистом апоморфином, и тем, которое вырабатывается кофеином (Casas et al., 1989). Все эти результаты дают веские основания предполагать тесную взаимосвязь между механизмами, лежащими в основе вращения, вызванного кофеином, и дофаминергического вращения.Несколько исследований пытались определить механизм более детально.

Интрастриатальная инъекция аналога аденозина вызывает вращение в направлении, противоположном (Green et al., 1982; Brown et al., 1991) инъекции кофеина (Herrera-Marschitz et al., 1988; Josselyn and Beninger, 1991) . Лекарства, повышающие уровень аденозина, включая ингибиторы транспорта аденозина и ингибиторы аденозиндезаминазы, уменьшают реакцию вращения, вызванную дофаминергическими препаратами (Fredholm et al., 1976, 1983).Эти данные были приняты в качестве подтверждения общей идеи о том, что поведение вращения, вызванное кофеином, связано с блокадой аденозиновых рецепторов. Системное введение аналога аденозина также снижает ротационное поведение (Fredholm et al., 1983). Кроме того, сильнодействующие ингибиторы фосфодиэстеразы, которые не действуют как антагонисты аденозиновых рецепторов, скорее уменьшают, чем усиливают вращательное поведение (Fredholm et al., 1976, 1983). Эффект кофеина разделяют некоторые другие ксантины, включая его метаболиты теофиллин и параксантин (Fredholm et al., 1976; Гарретт и Хольцман, 1995). Однако изобутилметилксантин оказывает ограниченное (Fredholm et al., 1976) или не оказывает никакого (Garrett and Holtzman, 1995) эффекта, несмотря на то, что он является мощным антагонистом аденозиновых рецепторов. Возможно, это можно объяснить его высокой эффективностью как ингибитора фосфодиэстеразы. Однако 8-фенилтеофиллин производит только ограниченное вращение, несмотря на то, что он не обладает заметным ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, но является мощным антагонистом аденозиновых рецепторов. Причина может заключаться в том, что он плохо проникает в мозг (Fredholm et al., 1983). Хотя неселективный антагонист, не являющийся ксантином, CGS 15943 имитирует действие кофеина на спонтанное локомоторное поведение, он гораздо менее эффективен, чем кофеин, в индукции ротационного поведения (Garrett and Holtzman, 1994b; Pinna et al., 1996). Это было воспринято как доказательство того, что антагонизм аденозиновых рецепторов может быть не единственным механизмом, с помощью которого кофеин вызывает повышенное вращательное поведение (Garrett and Holtzman, 1994b). Однако CGS 15943 усиливал эффект агониста рецептора D1 (Pinna et al., 1996). Необходимы дальнейшие исследования CGS 15943, включая изучение его фармакокинетики.

В более поздних исследованиях была предпринята попытка изучить роль специфических рецепторов аденозина и дофамина с использованием селективных агонистов и антагонистов. Селективные антагонисты аденозина A1 8-циклопентилтеофиллин и DPCPX потенцируют ответ на амфетамин (Popoli et al., 1994) и на селективный агонист дофамина D1 SKF 38393 (Pinna et al., 1996; Pollack and Fink, 1996). Селективный антагонист аденозинового рецептора A2A SCH 58261 также усиливает ответ на агонист D1 (Pinna et al., 1996), как и несколько А2А-селективный антагонист 3,7-диметил-1-пропиларгилксантин (Pollack and Fink, 1996). Усиление поведенческой реакции отражалось воздействием на ИЭГ в полосатом теле и бледном шаре (Pinna et al., 1996; Pollack and Fink, 1996; Fenu et al., 1997). Ответ на агонисты дофамина блокируется агонистами аденозина A2A и A1 (Morelli et al., 1994; Popoli et al., 1994). Ни селективный антагонист A1 DPCPX, ни селективный антагонист рецептора A2A SCH 58261 сами по себе не оказали никакого эффекта (Pinna et al., 1996).

Совершенно очевидно, что препараты, блокирующие аденозиновый рецептор A2A, могут усиливать активность дофаминергических препаратов в ротационной модели (см. Ongini and Fredholm, 1996; Ferré et al., 1997; Richardson et al., 1997). Это важно, поскольку предполагает возможность новой терапии болезни Паркинсона. Однако также ясно, что аденозиновый рецептор A1 модулирует ответ. Кроме того, в литературе имеется несколько разночтений относительно способности антагонистов аденозиновых рецепторов производить вращение как таковое.Возможно, что некоторая часть этой изменчивости связана с обширностью поражений, а также с тонусом дофаминергической иннервации на противоположной стороне. Наконец, необходимо иметь в виду, что поведение вращения как дофаминергических препаратов, так и антагонистов аденозиновых рецепторов требует праймирования системы лекарственным средством, которое активирует рецепторы D1. Эффект длительный и блокируется антагонистами рецепторов NMDA (Morelli et al., 1996).

B. Кофеин и настроение

Настроение — сложное и плохо определенное психическое явление.Это касается основных психологических и поведенческих функций, а также трудностей оценки. В последнее время для изучения настроения все чаще используются стандартизированные инструменты, такие как Профиль состояний настроения (POMS), Опросник по влиянию лекарств для оценки симпатии к лекарству, различные визуальные аналоговые шкалы для оценки различных аспектов субъективного состояния.

Воздействие кофеина на настроение было изучено на людях. Существует множество доказательств того, что более низкие дозы (20-200 мг) кофеина надежно связаны с «положительными» субъективными эффектами даже при отсутствии острых эффектов отмены.Субъекты сообщают, что они чувствуют себя энергичными, творческими, работоспособными, уверенными в себе и бдительными; они чувствуют себя способными сконцентрироваться и мотивированы к работе, но также имеют желание общаться (см. Griffiths et al., 1990,

). Есть хорошо задокументированные эффекты кофеина на тревожность у людей: они были недавно обобщены (Hughes, 1996). Информации о влиянии кофеина на тревожность у животных гораздо меньше, в частности, мы мало знаем о возможном механизме (ах).Известно, что высокие концентрации кофеина могут снизить связывание бензодиазепинов, но обычно считается, что этот эффект на рецептор ГАМК не имеет прямого отношения к возникновению тревоги (см. Daly, 1993). Однако есть эффекты кофеина на каналы рецепторов ГАМКА (Lopez et al., 1989), наблюдаемые при дозах выше 20 мг / кг, в отсутствие эффектов на связывание диазепама. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить это наблюдение. Кофеин может косвенно влиять на рецепторы ГАМК.Известно, что аденозин, действуя через рецепторы A1, может регулировать высвобождение множества различных нейромедиаторов, включая глутамат. Если действие аденозина блокируется, возбуждающая передача будет усилена, что может прямо или косвенно повлиять на ГАМКергическую передачу.

Около 25 лет назад Греден (1974) отметил, что амбулаторные пациенты, проходящие лечение психических расстройств и потребляющие более 1000 мг кофеина в день, имеют симптомы генерализованной тревоги. Это было обозначено как кофеинизм и было предложено создать некоторые диагностические проблемы.Действительно, кофеинизм был добавлен в DSM-III и DSM-IV. В интервенционных исследованиях введение высоких (но не низких) доз кофеина приводит к явному увеличению показателей тревоги (Stern et al., 1989), что, однако, не сопровождается изменениями в обмене норадреналина (Charney et al. , 1984). Анксиогенные эффекты были сильнее у пациентов с паническими расстройствами (Boulenger et al., 1984; Charney et al., 1985; DeMet et al., 1989), а пациенты, которые сообщали о тревоге в ответ на кофеин, имели более высокие показатели тревожности перед исследованием (Lee и другие., 1985). Пациенты с высокими показателями тревожности из-за депрессии, по-видимому, не обладают сверхчувствительностью к кофеину (Boulenger et al., 1984). Повышенный анксиогенный ответ на кофеин был связан с повышенной чувствительностью к кофеину как усилителю вкусовых сигналов (DeMet et al., 1989). Это было интерпретировано как свидетельство того, что пациенты с паническими расстройствами имеют измененную чувствительность рецепторов A1, поскольку предыдущие данные предполагали роль аденозиновых рецепторов в этой реакции (Schiffman et al., 1985). Нет никаких независимых доказательств того, что это так.

Несмотря на все приведенные доказательства влияния кофеина на тревожность, в довольно большом популяционном исследовании не было четкой связи между сообщаемым потреблением кофеина и тревогой (Eaton and McLeod, 1984). Кроме того, не было никакой связи с потреблением кофеина у пациентов с тревогой. Фактически, пациенты с высокими показателями тревожности, как правило, меньше потребляли кофеина (Lee et al., 1985; Rihs et al., 1996). Таким образом, предпочтительная доза кофеина была отрицательно связана с оценкой тревожности перед исследованием (Griffiths and Woodson, 1988a).Тем не менее, субпопуляция пациентов с тревогой действительно улучшается, когда они воздерживаются от кофеина. Таким образом, кажется очевидным, что высокие дозы кофеина могут вызывать состояние тревоги и что между людьми существуют значительные различия в том, что представляет собой высокая, анксиогенная доза кофеина. Большинство людей, кажется, адаптируют свое потребление кофеина, например, к своей восприимчивости к его анксиогенным эффектам.

Анксиогенные эффекты кофеина связаны не только с дозой кофеина, но и с уровнями в плазме (Boulenger et al., 1987), но уровень тревоги не был связан с измеренными уровнями аденозина в плазме. Однако это не означает, что аденозиновые рецепторы не задействованы. В упомянутом исследовании уровни аденозина были очень высокими, что, вероятно, указывает на образование аденозина во время отбора проб, и, кроме того, нет четкой взаимосвязи между уровнями аденозина в мозге и плазме. Недавняя демонстрация того, что мыши с целевым разрушением аденозиновых рецепторов A2A проявляют повышенную тревогу (Ledent et al., 1997), вместо этого дает хорошее доказательство того, что аденозиновые рецепторы участвуют в анксиогенных эффектах кофеина.Точно неизвестно, как эти эффекты вызываются, но известно, что кофеин вызывает беспокойство по механизму, который сильно отличается от механизма, используемого антагонистом 2-адренорецепторов йохимбином, потому что два препарата антагонизируют друг друга посредством сложных парадигмозависимых взаимодействий ( Болдуин и др., 1989).

Возможная связь между потреблением кофеина и другими психиатрическими диагнозами менее очевидна. Среди психиатрических пациентов потребление кофеина является самым высоким среди диагностированных шизофреников и самым низким среди пациентов с депрессией и тревожными расстройствами (Rihs et al., 1996). Принимая во внимание взаимодействия между аденозином и рецепторами DA, возможно, что потребление кофеина представляет собой попытку противодействовать действию нейролептического лекарства. Действительно, есть сообщения о том, что высокое потребление кофеина может усугубить симптомы шизофрении (Mikkelsen, 1978). Взаимосвязь между потреблением кофеина и депрессией также плохо изучена. Расстройства сна являются основным предиктором депрессии (Chang et al., 1997), а кофеин, как известно, влияет на сон.Однако связь между плохим сном и последующей депрессией сохраняется даже после поправки на потребление кофеина (Chang et al., 1997). Среди госпитализированных пациентов наблюдалась корреляция между симптомами депрессии и потреблением кофеина (Rihs et al., 1996). Опять же, трудно понять, связано ли это с действием антидепрессантов: некоторые побочные эффекты, вероятно, можно нейтрализовать с помощью кофеина. В исследовании японских студентов-медиков потребление кофеина было связано с меньшим количеством депрессивных симптомов у женщин, но не у студентов-мужчин, а в большом проспективном исследовании употребление кофе отрицательно коррелировало с самоубийством (Kawachi et al., 1996). Эти результаты можно интерпретировать двумя диаметрально противоположными способами: 1) кофеин уменьшает симптомы депрессии, включая риск самоубийства, или 2) люди с депрессивными симптомами предпочитают принимать меньше кофеина (во многом так же, как это делают тревожные пациенты). Только тщательно контролируемое интервенционное исследование могло прояснить эти вопросы.

C. Влияние кофеина на кортекс и гиппокамп Обработка и производительность информации

У крыс электрическая активность коры мозга стимулируется кофеином (Phillis and Kostopoulos, 1975

). (Данвидди и др., 1981; Greene et al., 1985) и активируют тета-ритм ЭЭГ в гиппокампе кролика (Popoli et al., 1987). Аденозин подавляет развитие долгосрочной потенциации (Arai et al., 1990), тогда как ксантины с антагонистическим действием к аденозиновым рецепторам, как сообщается, имеют противоположный эффект (Arai et al., 1990; Tanaka et al., 1990). Кофеин удлиняет продолжительность периода после выжигания в гиппокампе, и этот эффект длится дольше, чем изменения, вызванные кофеином на ЭЭГ (Dunwiddie et al., 1981; Грин и др., 1985; Пополи и др., 1987). Высокие дозы (100 мг / кг или выше) кофеина вызывают электрические изменения в гиппокампе, аналогичные тем, которые регистрируются во время генерализованных припадков.

Влияние кофеина на активность коры головного мозга и гиппокампа дает основу для изучения возможных когнитивных эффектов кофеина. Есть несколько исследований на животных, в которых сообщается об улучшении показателей в модели водного Y-лабиринта или о задаче визуального различения после кофеина (см. Daly, 1993).Более поздние исследования показали, что блокада аденозиновых рецепторов A1 более важна, чем блокада рецепторов A2, для достижения этого эффекта (Suzuki et al., 1993; Von Lubitz et al., 1993a; Ohno and Watanabe, 1996). Эффект прямой внутригиппокампальной инъекции агониста рецептора A1 заключается в увеличении количества ошибок, связанных с рабочей памятью (Ohno and Watanabe, 1996). Интересно, что эффект от хронического лечения существенно различается. Если антагонист рецептора A1 вводился ежедневно, положительный эффект уменьшался и наблюдалось небольшое ухудшение (Von Lubitz et al., 1993а). И наоборот, длительное лечение агонистом на самом деле резко улучшило эффективность (Von Lubitz et al., 1993a).

Влияние кофеина на обработку информации человеком хорошо изучено (van der Stelt and Snel, 1993). Большое количество исследований было выполнено на людях (Estler, 1976; Daly et al., 1993). Что касается большинства эффектов кофеина, кривая доза-ответ представляет собой U-образную форму дозы 500 мг, вызывающей снижение производительности, хотя более низкие дозы имеют положительный эффект (Kaplan et al., 1997). Несмотря на это, увеличение потребления кофеина по сравнению с уже высоким нормальным уровнем (400-1000 мг / день) не ухудшало работоспособность даже в сложных условиях (Streufert et al., 1997). Ревель и соавторы (1980) показали сложную взаимосвязь между влиянием кофеина на работоспособность и такими параметрами, как личность и время суток. Таким образом, эффекты кофеина связаны с уровнем возбуждения (Anderson and Revelle, 1982) и в значительной степени следуют так называемому закону Йеркса-Додсона, который постулирует, что взаимосвязь между возбуждением и производительностью следует перевернутой U-образной кривой.Увеличение возбуждения улучшает выполнение задач, при которых необходимо отслеживать относительно небольшое количество источников информации, особенно в условиях, когда потребность в избирательном внимании подчеркивается нехваткой времени. Когда, с другой стороны, необходимо использовать несколько источников информации или рабочей памяти, повышение уровня возбуждения и селективности внимания не оказывает очевидного положительного влияния на производительность, которая, следовательно, может даже снизиться (см. Kenemans and Lorist, 1995). Таким образом, был сделан вывод, что кофеин 1) увеличивает активацию коры головного мозга, 2) увеличивает скорость, с которой накапливается информация о стимуле, 3) увеличивает избирательность, особенно в отношении дальнейшей обработки первичного атрибута, и 4) ускоряет моторные процессы посредством центрального и / или периферические механизмы (Kenemans and Lorist, 1995).В исследовании, в котором кофеин значительно улучшил производительность в тесте на бдительность, кофеин не увеличивал и не уменьшал изменения настроения, возникающие после таких стрессовых задач (Temple et al., 1997).

Таким образом, вероятно, можно сделать вывод, что кофеин в дозах, соответствующих нескольким чашкам кофе, «улучшает поведение и скорость, а не когнитивные функции» (Bättig et al., 1984). Это, вероятно, указывает на то, что на многих моделях животных проверяется психомоторная функция, а не познавательная способность, но это, конечно, сильно отличается от утверждения, что «кофеин оказывает незначительное влияние на… психомоторные функции, если вообще оказывает какое-либо влияние» (James, 1991).Небольшие преимущества, которые могут быть продемонстрированы, могут быть сочтены ценными для некоторых потребителей кофеина, и, исходя из приведенных выше соображений, можно ожидать, что, в частности, люди с низким уровнем возбуждения (высокие баллы по подшкале импульсивности Айзенка) должны испытать такое благотворный эффект. Действительно, такие люди, по-видимому, потребляют больше кофеина (Rogers et al., 1995). И наоборот, в ситуациях с высоким уровнем стресса кофеин может оказаться вредным, но нет никаких доказательств того, что это так (Smith et al., 1997).

Чтобы работать надлежащим образом, животное (или человек) должно уметь отфильтровывать несущественные сенсорные данные. Считается, что дефицит в этом отношении характерен для больных шизофренией (Koch and Hauber, 1998). Фильтрующую способность можно оценить по так называемому предымпульсному подавлению акустической реакции испуга (см. Hauber and Koch, 1997; Koch and Hauber, 1998). Такое предымпульсное торможение может быть ослаблено системным или внутриприлежащим введением апоморфина, и этому противодействует инъекция агониста аденозина A2A CGS 21680 в прилежащее ядро ​​(Hauber and Koch, 1997).Эти результаты предполагают, что кофеин может, воздействуя на аденозиновые рецепторы, влиять на сенсомоторную синхронизацию и, таким образом, на производительность.

D. Влияние на сон

Хорошо известно, что кофеин задерживает начало сна (см. Eichler, 1976

Кофеин в дозах, соответствующих одной чашке кофе, взятой перед сном, увеличивает задержку сна и снижает качество сна, о котором сообщается. параллельно с небольшими изменениями паттерна ЭЭГ во время сна, особенно в глубоком сне без фазы быстрого сна (Landolt et al., 1995а). Однако доза кофеина, принятая утром, может иметь такие же эффекты на следующую ночь (Landolt et al., 1995b). Таким образом, у людей концентрация кофеина до 3 мкМ может влиять на сон. Действительно, проблемы со сном — одна из основных причин, по которой люди прекращают пить кофе по собственной инициативе (Сороко и др., 1996). Однако нет никаких доказательств того, что эффекты кофеина различаются у людей с плохим сном и у людей с нормальным сном (Tiffin et al., 1995).Действительно, нет четких доказательств того, что прекращение приема кофеина может устранить проблемы плохого сна (Curless et al., 1993; Searle, 1994; Tiffin et al., 1995). Часто отмечают, что у некоторых людей, кажется, нет проблем со сном, несмотря на то, что они регулярно принимают вечернюю дозу кофеина. Это ясно подчеркивает, что кофеин вмешивается в модулирующий механизм регуляции сна, а не в фундаментальную цепь мозга, регулирующую сон. Вероятно, это также отражает тот факт, что регулярный сон имеет фундаментальное значение для обеспечения полноценного сна (Manber et al., 1996). Если регулярное потребление кофеина является частью такого нормального дневного режима, легко понять, как он может способствовать удовлетворительному сну.

Эффективность, например, при вождении автомобиля, по-видимому, улучшается за счет кофеина в дозах, соответствующих 1-2 чашкам кофе (Horne and Reyner, 1996). Однако есть некоторые свидетельства того, что можно «заплатить» за это преимущество более низкой восстанавливающей способностью дремоты после недосыпания (Bonnet and Arand, 1996). Есть также свидетельства того, что кофеин улучшает производительность труда в ночную смену без серьезного ухудшения дневного сна (Muehlbach and Walsh, 1995).Сочетание профилактического дневного сна и кофеина, по-видимому, поддерживает работоспособность на высоком уровне даже в течение длительных периодов без сна (Bonnet and Arand, 1996). Кроме того, кофеин уменьшает негативное влияние длительного недосыпания на настроение (Penetar et al., 1993). Воздействие кофеина на несколько различных показателей работоспособности после длительного (45 часов) депривации сна добавлялось к эффекту яркого света (Wright et al., 1997). Поскольку считается, что яркий свет снижает сонливость за счет снижения уровня мелатонина, это открытие указывает на то, что кофеин действует независимо от мелатонина.

Существует связь между аденозином и циклом сна-бодрствования у грызунов. Первоначальные исследования Radulovacki и соавторов (см. Radulovacki, 1985) показали, что агонист аденозина увеличивает сон и изменяет паттерн ЭЭГ способом, отличным от того, который вызывается барбитуратами. Эффект аналогов аденозина имитируется лекарствами, которые уменьшают выведение аденозина (O’Connor et al., 1991). Кофеин оказывает на ЭЭГ эффекты, противоположные аденозину (Яник и др., 1987).

В аденозиновых рецепторах существуют важные циркадные ритмы (Virus et al., 1984), ферменты, метаболизирующие аденозин (Chagoya de Sanchez, 1995), и сам аденозин. Таким образом, в корковых областях головного мозга крысы, включая гиппокамп, уровни аденозина были высокими в течение активного (темного) периода (Chagoya de Sanchez et al., 1993; Huston et al., 1996), но они также были значительно увеличены в начало неактивной (светлой) части суточного цикла (Chagoya de Sanchez et al., 1993). Уровни в богатых дофамином областях мозга снижались в течение активного периода и временно повышались к его концу (Huston et al., 1996). Это может означать, что аденозин действует как временный сигнал ко сну. Совсем недавно было показано, что уровни аденозина в базальном переднем мозге кошки постепенно увеличиваются с увеличением депривации сна, а затем возвращаются к базальному уровню во время сна (Porkka-Heiskanen et al., 1997).

Вероятно, аденозиновые рецепторы A1 и A2A участвуют в создании стимулирующих сон эффектов аденозина, но эти эффекты, по-видимому, проявляются в разных частях мозга. Местные инъекции агонистов аденозиновых рецепторов A1 в преоптическую область крысы вызывали сон, тогда как агонисты A2A — нет (Ticho and Radulovacki, 1991).Введение циклопентиладенозина, избирательного агониста аденозиновых рецепторов A1, имитировало эффекты депривации сна на ЭЭГ (Benington et al., 1995) и медленный сон (Schwierin et al., 1996). Системное введение относительно A1-селективного антагониста 8-циклопентилтеофиллина имитировало эффект кофеина (O’Connor et al., 1991). Также сообщалось, что депривация REM-сна увеличивает количество рецепторов A1 (O’Connor et al., 1991), хотя это открытие несколько трудно согласовать со способностью аденозина снижать количество рецепторов A1 и с сообщенным увеличением аденозин.Место, в котором аденозин (и кофеин) проявляет эти эффекты A1, связанные со сном, неизвестно, но мезопонтинные холинергические нейроны, которые находятся под тоническим контролем аденозиновых рецепторов A1, являются вероятными кандидатами (Rainnie et al., 1994). Действительно, хорошо известно, что оборот ацетилхолина увеличивается под действием теофиллина (Murray et al., 1982) и что кофеин может влиять на уровни ацетилхолина и метаболизм в мозге (Phillis et al., 1980; Murray et al., 1982; Katsura et al., др., 1991; Картер и др., 1995). Вызванное кофеином повышение кортикального ацетилхолина зависит от дозы, и повышенная холинергическая активность при дозах кофеина, соответствующих тем, которые встречаются у людей, может служить основой для психостимулирующих эффектов кофеина (Carter et al., 1995). Таким образом, есть убедительные доказательства того, что аденозин, действующий на рецепторы A1, может способствовать сну, возможно, частично за счет снижения активности холинергических нейронов.

С другой стороны, инъекция селективного агониста аденозиновых рецепторов A2A CGS 21680 в субарахноидальное пространство, лежащее под ростральной базальной частью переднего мозга, имитировала стимулирующие сон эффекты простагландина D2, в то время как агонист A1 этого не делал (Satoh et al., 1996). Кроме того, в этом исследовании антагонист рецептора A2A ослаблял сон, вызванный PGD2. Также было показано, что селективный антагонист аденозинового рецептора A2A SCH 58261 по меньшей мере так же эффективен, как антагонист рецептора A1 DPCPX в увеличении бодрствования и в увеличении латентного периода быстрого сна у крыс (Bertorelli et al., 1996). Аденозиновые рецепторы A2A в tuberculum olfactorium / вентральном прилежащем ядре являются вероятным местом действия (Satoh et al., 1996).

Из приведенного выше краткого резюме очевидно, что способность кофеина увеличивать бодрствование является важной причиной, по которой люди употребляют напитки, содержащие кофеин.Также очевидно, что неудовлетворительный сон является одной из причин, по которой люди хотят сократить свое обычное потребление кофеина. Следовательно, влияние на сон и бодрствование тесно связано с тем, как кофеин оценивается по шкале DSM-IV. Также очевидно, что влияние кофеина на сон, вероятно, связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам, потому что аденозин, вероятно, является одним из факторов, которые действуют как эндогенные промоторы сна. Однако менее ясно, где именно в головном мозге проявляются эти эффекты и являются ли задействованные рецепторы рецепторами A1, рецепторами A2A или (возможно) обоими.

E. Влияние кофеина на церебральный кровоток и метаболизм

Кофеин в острой дозе 10 мг / кг увеличивает скорость церебрального энергетического метаболизма у крыс. Повышение значимо во всех группах моноаминергических клеток, в структурах экстрапирамидной двигательной системы, в ретрансляционных ядрах таламуса и в гиппокампе (Nehlig et al., 1984

) В отличие от своего стимулирующего воздействия на энергетический метаболизм мозга, кофеин обладает центральными сосудосуживающими свойствами. которые приводят к снижению мозгового кровотока на 20–30% у людей [см. обзор Nehlig and Debry (1994)].У новорожденных, получавших метилксантины от апноэ, сообщалось о снижении мозгового кровотока до 21%, чего можно избежать, если исправить гипокапноэ, вызванное метилксантином [для обзора см. Nehlig and Debry (1994)]. У крыс вызванное кофеином снижение церебрального кровотока особенно заметно в регионах, где повышается церебральный энергетический метаболизм (Nehlig et al., 1990). Таким образом, кофеин является одним из редких веществ, способных восстановить уровень связи между церебральным кровотоком и метаболизмом в пользу увеличения скорости метаболизма при заданной скорости перфузии.Однако эти изменения умеренные, и снижение кровотока может быть компенсировано увеличением экстракции кислорода и глюкозы, поскольку потребление умеренного количества кофеина положительно влияет на бдительность. Другая альтернатива заключается в том, что повышение метаболизма, связанное с воздействием кофеина, может активировать только анаэробный путь разложения глюкозы, что видно в нескольких ситуациях физиологической активации, в которых повышение метаболизма не сопровождается соразмерным увеличением потребления кислорода (Fox and Raichle, 1986 ; Fox et al., 1988). В последнем случае метаболическая активация будет зависеть в первую очередь от глюкозы, поступление которой в мозг всегда в большом избытке, тогда как уменьшение кровотока может отражать снижение потребности в кислороде. Однако эту гипотезу необходимо проверить.

Острое введение кофеина в дозе 10 мг / кг приводит к повсеместному увеличению скорости утилизации церебральной глюкозы в прилежащем ядре, как в оболочке, так и в ядре, а также в большинстве структур экстрапирамидной двигательной системы и во многих лимбических областях. и коры головного мозга (Nehlig et al., 1984, 1986). И наоборот, амфетамин, кокаин и никотин увеличивают скорость утилизации церебральной глюкозы, прежде всего, в прилежащем ядре (Porrino et al., 1984, 1988; Stein and Fuller, 1992; Porrino, 1993; Pontieri et al., 1996), со специфическим метаболическая активация только в оболочке, а не в ядре прилежащего ядра, как показано в некоторых из этих исследований. Эти эффекты весьма специфичны и проявляются уже при довольно низких дозах (Porrino et al., 1988; Stein, Fuller, 1992; Pontieri et al., 1996). С другой стороны, одной из структур, наиболее чувствительных к кофеину, является хвостатое ядро, метаболическая активность которого увеличивается после инъекции очень низкой дозы кофеина (1 мг / кг) и остается повышенной через 5-6 часов после инъекции. последний хронический ip инъекция 10 мг / кг кофеина крысе (Nehlig et al., 1984, 1986). И наоборот, при приеме кокаина, амфетамина и никотина увеличение использования глюкозы в мозге в заднем хвостатом ядре обычно проявляется при дозах более высоких, чем те, которые необходимы для увеличения оболочки прилежащего ядра (Porrino et al., 1984, 1988; Орзи и др., 1993; Понтьери и др., 1996).

Взятые вместе, эти данные показывают, что кофеин оказывает довольно широкое влияние на функциональную активность мозга, в отличие от специфических эффектов амфетамина и кокаина на нервные субстраты, которые, как считается, лежат в основе зависимости. Фактически, кофеин в первую очередь действует на экстрапирамидную двигательную систему и на церебральные структуры, связанные с циклом сна и бодрствования, такие как ретикулярная формация, ядра шва и голубое пятно (Nehlig et al., 1984, 1986). Эти данные согласуются с улучшенной моторной продуктивностью (James, 1991; Lorist et al., 1994) и увеличением бодрствования у людей после приема кофеина (James, 1991). Кофеин также способен увеличивать метаболизм мозговой энергии в оболочке прилежащего ядра. Однако эти эффекты проявляются только в дозах, которые уже увеличивают функциональную активность всего мозга и эффективны как на оболочке, так и на центральной части прилежащего ядра (Nehlig, неопубликованные данные).Следовательно, хотя кофеин действует на нервные субстраты зависимости, эти эффекты неспецифичны по сравнению с эффектами наркозависимых препаратов и проявляются в довольно высоких дозах, которые вызывают активацию других многочисленных структур мозга и уже, вероятно, близки к отвращению. дозы у людей.

F. Прочие эффекты

Кофеин присутствует в некоторых анальгетических препаратах. В той мере, в какой это вообще рационально, это может быть связано с присутствием аденозиновых рецепторов А2А в сенсорных нервных окончаниях или рядом с ними, которые вызывают гипералгезию (Ledent et al., 1997

Нельзя исключить, что кофеин может обладать обезболивающими свойствами при определенных типах боли, что может иметь место при головной боли (Ward et al., 1991), которая значительно и дозозависимо снижается под действием кофеина при двойном слепом исследовании. условия. Эффект был аналогичен эффекту ацетаминофена, который часто сочетается с кофеином, и не показал никакой связи с влиянием на настроение или с самооценкой употребления кофе. Как указано в обзоре (Migliardi et al., 1994), пациенты считают, что кофеинсодержащие анальгетики превосходят препараты без кофеина для лечения головной боли.Кроме того, кофеин может оказывать антиноцицептивное действие в головном мозге, поскольку он может противодействовать поведению, связанному с болью, у мышей после i.c.v. инъекция (Ghelardini et al., 1997). Более того, этот эффект может быть связан с антагонизмом тонизирующей ингибирующей активности рецепторов аденозина A1, которые снижают холинергическую передачу (ср. Rainnie et al., 1994; Carter et al., 1995).

Многие центральные стимуляторы снижают аппетит с помощью механизмов, которые до конца не изучены. Кофеин, по-видимому, оказывает небольшое снижающее влияние на потребление калорий (Tremblay et al., 1988; Ракотта и др., 1994; Comer et al., 1997). Этот эффект аналогичен эффекту амфетамина, хотя и менее заметен (Foltin et al., 1995). Оба стимулирующих препарата влияют на количество потребляемых приемов пищи, а не на размер приемов пищи.

Учитывая, что многие напитки, содержащие кофеин, обычно употребляются в социальных сетях, удивительно мало известно о возможном влиянии кофеина на социальное поведение (см. Bättig and Welzl, 1993). У самцов крыс кофеин вызывает дозозависимое (10-40 мг / кг) увеличение показателей социальных исследований (Holloway and Thor, 1983).Это наблюдалось не только после введения разовых доз, но и после добавления кофеина в питьевую воду. Эффект зависел от дозы от 0,12 до 0,5 г / л в воде. Наконец, влияние инъекций кофеина на социальные исследования не уменьшалось у животных, подвергшихся воздействию кофеина с питьевой водой (Holloway and Thor, 1983). Недавнее открытие, что мыши-самцы, а не самки mic, у которых были отключены рецепторы A2A, демонстрируют повышенное агрессивное поведение (Ledent et al., 1997), предполагает, что кофеин может иметь аналогичные эффекты у этого вида, но это не изучалось.В экспериментальном исследовании на людях сообщалось, что кофеин снижает агрессивные реакции (Cherek et al., 1983), но агрессивное поведение было очень искусственным и предполагало наказание вымышленных людей нажатием кнопки. Повторное введение кофеина после кратковременного воздержания не оказывает значительного влияния на социальное поведение человека (Comer et al., 1997). Однако явно необходима дополнительная информация о влиянии кофеина на социальное поведение.

). Действительно, кофеин оказывает гипоальгезирующее действие при определенных типах боли, опосредованной С-волокнами (Myers et al., 1997). Обезболивающий эффект невелик (Bättig and Welzl, 1993). Однако в условиях боли кофеин может иметь косвенный положительный эффект за счет улучшения настроения и ясности ума (Lieberman et al., 1987). В этом исследовании было обнаружено, что и настроение, и бдительность в большей степени улучшались при приеме аспирина в сочетании с кофеином, чем при приеме только аспирина или плацебо., 1986). Это увеличение хорошо коррелирует с известными эффектами кофеина на двигательную активность и цикл сна и бодрствования. Более того, вызванное кофеином увеличение скорости утилизации церебральной глюкозы имеет одинаковую амплитуду и происходит в одних и тех же областях мозга независимо от того, вводится ли кофеин (10 мг / кг) в качестве первой острой дозы или после предыдущего двухнедельного хронического воздействия. метилксантин.Таким образом, церебральный энергетический метаболизм, по-видимому, не развивает толерантность к стимулирующим эффектам кофеина. Более того, структуры, в которых сохраняется церебральный энергетический обмен, повышены даже через 5-6 часов после последнего хронического внутрибрюшинного введения. кофеина вводят в хвостатое ядро ​​и компактную часть черной субстанции, а также в голубое пятно и дорсальное ядро ​​шва, то есть структуры, регулирующие двигательную активность, а также цикл сна-бодрствования (Nehlig et al., 1986); Снел, 1993). Во-первых, можно отметить, что влияние на сон весьма разнообразно.Было высказано предположение, что субъекты, наиболее чувствительные к влиянию кофе на сон, могут метаболизировать кофеин медленнее, чем другие (Levy and Zylber-Katz, 1983). Действительно, для одного и того же количества кофеина концентрация метилксантина в плазме может варьироваться от человека к человеку в 15,9 раза (Birkett and Miners, 1991). Однако, как уже говорилось в других разделах этого обзора, есть также существенные различия в чувствительности к кофеину; Арушанян, Белозерцев, 1978). У кошек кофеин вызывает активацию кортикальной ЭЭГ, аналогичную активности, зарегистрированной во время физиологического пробуждения, или активности, вызванной прямой стимуляцией ретикулярной формации (Jouvet et al., 1957), структура, играющая важную роль в бдительности и пробуждении .; Сильверман и др., 1994; Гриффитс и Мамфорд, 1995). Школьники, потребляющие более 50 мг кофеина в день, в основном из безалкогольных напитков, сообщают о более высоком бодрствовании, чем контрольная группа, потребляющая менее 10 мг в день (Goldstein and Wallace, 1997). Относительная неспособность продемонстрировать такие эффекты у субъектов, регулярно потребляющих кофе, контрастирует с общим восприятием постоянных потребителей кофеина (Goldstein and Kaizer, 1969).Очевидное несоответствие может быть связано с тем значением, которое исследователи и обычные потребители придают небольшим преимуществам в производительности, обсуждаемым в другом месте. Другой аспект заключается в том, что пользователь кофеина может особенно ценить повышение производительности, когда он или она менее внимательны, чем обычно. Например, в недавнем исследовании субъекты с заболеванием верхних дыхательных путей («простуда») не только чувствовали себя более бодрыми после употребления кофеина, но также лучше выполняли задание на время реакции, чего они не делали, когда чувствовали себя хорошо ( Smith et al., 1997).). Действительно, существует достаточно доказательств того, что кофеин (и другие антагонисты аденозиновых рецепторов) могут усиливать поведение, связанное с дофамином. Первой демонстрацией взаимодействия аденозинедопамина с поведением было обнаружение того, что несколько антагонистов аденозиновых рецепторов, включая кофеин, теофиллин и изобутилметилксантин, могут усиливать вращательное поведение, активируемое рецептором дофамина (Fredholm et al., 1976). Этому открытию предшествовало наблюдение, что теофиллин может усиливать такое вращательное поведение (Fuxe and Ungerstedt, 1974), но в этом исследовании авторы предположили, что механизмом является ингибирование фосфодиэстеразы.В более позднем исследовании (Fredholm et al., 1976) эту возможность не приняли во внимание. Этот тип находок с тех пор неоднократно подтверждался и уточнялся (см. Daly, 1993; Ferré et al., 1992; Ongini and Fredholm, 1996). Действительно, антагонисты дофаминовых рецепторов могут подавлять стимулирующие эффекты кофеина на двигательное поведение (Fredholm et al., 1983; Herrera-Marschitz et al., 1988; Garrett and Holtzman, 1994b), а длительное лечение крыс кофеином снижает эффекты как кофеина, так и агонистов дофаминовых рецепторов (Garrett and Holtzman, 1994a).

Источник:

Фредхольм, Б. Б., Беттиг, К., Хольмен, Дж., Нелиг, А., и Звартау, Э. Э. (1999). Действия кофеина в мозге с особым упором на факторы, способствующие его широкому использованию. Фармакологические обзоры , 51 (1), 83–133. Получено с http://pharmrev.aspetjournals.org/content/51/1/83.long. (Полная статья)

‌

Как кофеин работает в вашем мозгу?

Кофеин — наиболее широко употребляемый психоактивный препарат в мире, в основном благодаря его улучшающим настроение и стимулирующим эффектам.

Несмотря на широкое употребление кофеина, мало кто знает, как кофеин действует в организме.

Мы подумали, что вам может быть интересно узнать, как именно кофеин работает в вашем организме после того, как вы его проглотили и он попадает в мозг.

Но сначала: как аденозин вызывает сонливость

Ключевым игроком здесь является аденозин.

Если вы помните биологию в старшей школе, подумайте о модели «замок и ключ».

Аденозин — это ключ, который открывает множество замков, причем замки на самом деле являются рецепторами в головном мозге.

Как только аденозин (ключ) блокируется в определенном рецепторе (замке) в головном мозге, он оказывает уникальное воздействие на мозг.

В вашем мозгу множество различных рецепторов, поэтому разные из них имеют разные эффекты. Нас интересует рецептор A1. Как только аденозин связывается с рецептором A1, он способствует расслаблению мышц и сонливости, поэтому люди устают с течением дня.

Кроме того, аденозин может связываться с рецептором A2A. Когда он связывается, это препятствует высвобождению нейромедиаторов, улучшающих настроение, таких как дофамин.

Аденозин вырабатывается в основном в результате физического труда и интенсивного использования мозга. Таким образом, в течение дня в организме накапливается аденозин.

Если бы только было что-то, что могло бы помешать аденозину заблокироваться в рецепторе A1 …

Аденозин — одна из самых известных молекул, регулирующих сон. Находясь в центральной нервной системе, он, помимо прочего, помогает вам уснуть на закате дня.

Что кофеин делает в вашем мозгу

До кофеина

Когда вы впервые просыпаетесь, ваше тело метаболизирует молекулы аденозина.Вы немного расслаблены, но просыпаетесь.

Проглатывание кофеина

Большинство людей сначала пьют кофеин в виде напитка. Он всасывается в тонком кишечнике в течение часа и становится доступным через кровь и большинство частей тела, включая мозг.

Когда он проникает в ваш мозг, он начинает конкурировать с аденозином.

Пиковая концентрация

Концентрация кофеина в крови имеет тенденцию к пику в течение двух часов, что также означает, что концентрация кофеина в мозге находится на пике.Кофеин в вашем мозгу конкурирует с аденозином и препятствует его связыванию с рецепторами A1. Это то, что дает вам пробуждение.

Если быть точным, кофеин на самом деле не взаимодействует с рецептором A1. Это больше похоже на то, что что-то мешает и занимает замок, а не открывает его.

Он также мешает рецептору A2A, который может способствовать высвобождению дофамина и глутамата (и заставляет вас чувствовать себя хорошо после того, как вы пьете кофе)!

Уменьшение количества кофеина

В конце концов, молекулы кофеина расстанутся с аденозиновыми рецепторами (как это обычно происходит со всеми молекулами).

Большая часть кофеина метаболизируется с помощью ферментов CYP1A1 / 2 в различные вещества, такие как араксантин, теобромин и теофиллин.

Период полувыведения (время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации вещества) кофеина в организме составляет от трех до десяти часов в зависимости от количества CYP1A1 в организме, которое варьируется от человека к человеку.

Снова чувствую сонливость

К раннему вечеру большая часть кофеина из утренней чашки кофе метаболизируется.А1-рецепторы занимают значительно меньше молекул кофеина, поэтому аденозин начинает связываться с ними.

Это способствует расслаблению мышц и сонливости, поэтому вы начинаете чувствовать сонливость.

Когда вы ложитесь спать и ваше тело начинает восстанавливаться, молекулы аденозина метаболизируются. Вот почему сон так важен — одна из проблем, связанных с недостатком сна, — это увеличение количества молекул аденозина. Затем это возвращает нас к этапу «До кофеина».